Зонегран 100 мг капсулы 56 шт

Монотерапия пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией; в составе дополнительной терапии взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.

Внутрь.

Взрослые пациенты. Зонисамид может назначаться взрослым в виде монотерапии и в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза подбирается с учетом лечебного эффекта.

Подростки и дети с 6 лет. Зонисамид может назначаться детям с 6 лет в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза подбирается с учетом клинического эффекта.

Гиперчувствительность к зонисамиду, сульфонамидам; тяжелая печеночная недостаточность (применение у данной категории пациентов не изучалось); беременность и период грудного вскармливания (данных по безопасности для данной категории пациентов недостаточно (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»); одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид; детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность для данной категории не установлены).

Опыт применения зонисамида включает клинические исследования более чем 1200 пациентов, 400 из которых получали зонисамид на протяжении не менее года, а также широкое постмаркетинговое применение (в Японии с 1989 г., в США — с 2000 г.).

Зонисамид содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанным с приемом ЛС, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в т.ч. апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу (см. «Меры предосторожности»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мЭкв/л и более 5 мЭкв/л) составляла 3,8%. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составляла 0,7%.

Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100) и очень редко (<1/10000).

Ниже представлены побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований комплексной терапии и постмаркетинговых наблюдений.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — пневмония, урогенитальные инфекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — экхимоз; очень редко — агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны  иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности; очень редко — синдром гиперчувствительности к зонисамиду, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — анорексия; нечасто — гипокалиемия; очень редко — метаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз.

Со стороны психики: очень часто — возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия; часто — аффективная лабильность, тревожность, бессонница, психотические расстройства; нечасто — гнев, агрессия, суицидальные мысли и попытки; очень редко — галлюцинации.

Со стороны нервной системы: очень часто — атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость; часто — брадифрения, нарушение внимания, нистагм, парестезия, нарушение речи, тремор; нечасто — судороги; очень редко — амнезия, кома, большие эпилептические приступы, миастенический синдром, злокачественный нейролептический синдром, эпилептический статус.

Со стороны органа зрения: очень часто — диплопия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания, гиперчувствительный пневмонит.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота; нечасто — рвота; очень редко — панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — холецистит, холелитиаз; очень редко — гепатоцеллюлярные повреждения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, зуд, алопеция; очень редко — ангидроз, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны мышечно-скелетной и соединительной ткани: очень редко — рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нефролитиаз; нечасто — уролитиаз; очень редко — гидронефроз, почечная недостаточность, нарушение состава мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, гриппоподобные состояния, повышение температуры тела, периферический отек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня бикарбонатов; часто — снижение веса; очень редко — повышение уровня КФК, повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины, нарушение биохимических показателей функции печени.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень редко — тепловой удар.

Описаны единичные случаи внезапной необъяснимой смерти пациентов с эпилепсией (SUDEP — Sudden Unexpected Death in Epilepsy), принимавших зонисамид.

Ниже представлены побочные реакции, выявленные в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — урогенитальные инфекции, пневмония.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита; нечасто — гипокалиемия.

Со стороны психики: часто — возбуждение, депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожность; нечасто — спутанность сознания, острый психоз, агрессивность, суицидальные мысли, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто — атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость, брадифрения, нарушение внимания, парестезии; нечасто — нистагм, нарушение речи, тремор, судороги.

Со стороны органа зрения: часто — диплопия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — нарушение дыхания.

Со стороны ЖКТ: часто — запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто — боль в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — острый холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — зуд, экхимоз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, раздражительность.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение уровня бикарбонатов; часто — снижение веса, повышение уровня КФК, повышение уровня АЛТ, повышение уровня АСТ; нечасто — отклонение от нормы данных исследования мочи.

Дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста. Сводный анализ данных по безопасности у 95 пациентов пожилого возраста показал относительно более высокую частоту развития периферического отека и зуда в сравнении с более молодыми пациентами.

Обзор постмаркетинговых данных по переносимости терапии зонисамидом у пожилых пациентов (старше 65 лет) позволяет предположить, что у данной категории пациентов развитие синдрома Стивенса-Джонсона и реакция лекарственной гиперчувствительности выявляются чаще, чем в общей популяции.

Дети. Профиль безопасности зонисамида у детей, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (в возрасте от 6 до 17 лет), соответствует профилю безопасности у взрослых. Из 465 пациентов, включенных в базу данных по безопасности (в т.ч. 67 пациентов, продолжавших участие в открытой фазе продолженного контролируемого клинического исследования), летальный исход наступил у 7 детей (1,5%; 14,6/1000 пациенто-лет): в 2 случаях в результате эпилептического статуса, из которых один был связан со значительным снижением массы тела (на 10% в течение 3 мес) у пациента с низкой массой тела, с последующей отменой зонисамида; в 1 случае в результате ЧМТ/гематомы и в 4 случаях летальные исходы произошли у пациентов с предшествующим функциональным неврологическим дефицитом различного генеза (2 случая сепсиса, связанного с пневмонией/полиорганной недостаточностью, 1 случай SUDEP и 1 случай ЧМТ). В общей сложности, из 70,4% пациентов, которые в контролируемом исследовании или открытой фазе продолжения этого исследования получали зонисамид, во время терапии по меньшей мере однократно определялся уровень бикарбонатов менее 22 ммоль/л. Низкий уровень бикарбонатов сохранялся в течение длительного периода времени (медиана — 188 дней).

В сводном анализе данных по безопасности, полученных у 420 детей (183 в возрасте от 6 до 11 лет и 237 в возрасте от 12 до 16 лет, у которых средняя продолжительность приема зонисамида составляла примерно 12 мес), было установлено относительно более частое поступление сообщений о возникновении пневмонии, дегидратации, снижения потоотделения, нарушение биохимических показателей функции печени, среднего отита, фарингита, синусита и инфекций верхних дыхательных путей, кашля, носового кровотечения и ринита, боли в животе, рвоты, сыпи и экземы, а также лихорадки по сравнению со взрослыми пациентами (особенно у лиц младше 12 лет). С более низкой частотой поступали сообщения о возникновении амнезии, повышении уровней креатинина, лимфаденопатии и тромбоцитопении. Частота снижения массы тела на 10% и более составляла 10,7% (см. «Меры предосторожности»). В некоторых случаях снижения массы тела наблюдалась задержка при переходе к следующей стадии Таннера и созревания костной ткани.

Извещение о нежелательных реакциях

Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения ЛС. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска ЛС. Медицинским работникам необходимо сообщать о возникновении любых нежелательных реакций.

Категория действия на плод по FDA — C.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения зонисамидом и на протяжении 1 мес после его отмены.

Нет достаточных данных о применении зонисамида у беременных женщин. Исследования на животных показали, что зонисамид потенциально обладает репродуктивной токсичностью, риск возникновения которой у людей неизвестен.

Зонисамид не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества, по мнению врача, преобладают над возможным риском для плода. Если женщина планирует беременность, следует проанализировать необходимость противосудорожной терапии. В случае назначения зонисамида рекомендуется тщательное наблюдение.

Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимают противоэпилептические ЛС, возрастает в 2–3 раза. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития ССС и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия противосудорожными ЛС сопровождается повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией.

Недопустима резкая отмена противосудорожной терапии из-за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьезным последствиям как для матери, так и для ребенка.

Зонисамид выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или об отмене зонисамида у кормящих матерей. Вследствие длительного Т_1/2, грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены зонисамида.

Ферменты системы цитохрома Р450

Изучение влияния зонисамида in vitro на микросомальное окисление в гепатоцитах человека показали отсутствие значимого влияния (<25%) на активность изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 при концентрациях зонисамида в плазме крови, в 2 раза и более превышающих терапевтические. Маловероятно, что зонисамид будет влиять на фармакокинетику других ЛС через механизмы, связанные с цитохромом P450, это продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина.

Потенциально возможное влияние зонисамида на действие других ЛС

Другие противоэпилептические ЛС. У пациентов с эпилепсией длительный прием зонисамида не оказывает влияние на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия.

Ингибиторы карбоангидразы. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении зонисамида с ингибиторами карбоангидразы (например топирамат и ацетазоламид), т.к. недостаточно данных для того, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие (см. «Меры предосторожности»).

Зонисамид не следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топиромат и ацетазоламид (см. «Меры предосторожности»).

Пероральные контрацептивы. Прием зонисамида и КОК в рекомендованных дозах не влияет на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона.

Субстраты P-gp. Результаты исследований in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором P-gp (белка лекарственной мультирезистентности (MDR1) с IC₅₀ — 267 мкМоль/л, в силу чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику ЛС, которые являются субстратами P-gp. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые также принимают ЛС, являющиеся субстратами P-gp (например дигоксин, хинидин).

Потенциально возможное влияние других ЛС на действие зонисамида

При одновременном применении с ламотриджином не выявлено значимое влияние на фармакокинетику зонисамида. При одновременном назначении зонисамида с ЛС, которые могут вызвать развитие мочекаменной болезни, повышается риск развития нефроуролитиаза, в связи с чем следует избегать их одновременного применения.

Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 и N-ацетил-трансфераз, а также через конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Следовательно, ЛС, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида.

Индукторы ферментов. Концентрация зонисамида в крови снижается при одновременном приеме ЛС, повышающих активность изофермента CYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал). Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда зонисамид присоединяется к уже получаемой терапии, однако клинически значимые изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении ЛС, индицирующих изофермент CYP3A4 (может потребоваться коррекция дозы зонисамида). Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3A4, если требуется его совместное назначение с зонисамидом, следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу зонисамида.

Ингибиторы ферментов. Клинические данные не показали значимое влияние ингибиторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Назначение кетоконазола (400 мг/сут) или циметидина (1200 мг/сут) не оказывало клинически значимое воздействие на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми добровольцами (изменение режима дозирования зонисамида при сочетанном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A4 не требуется).

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия у детей не проводились.

Симптомы: отмечались случаи намеренной и непреднамеренной передозировки зонисамида у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при немедленном промывании желудка. В других случаях передозировка сопровождалась следующими симптомами: сонливость, тошнота, симптомы гастрита, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания. Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 ч после передозировки зонисамида и клоназепама. В данном случае у пациента развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.

Лечение: специфичного антидота для лечения передозировки зонисамида не существует. После предполагаемой передозировки показано немедленное промывание желудка на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Проводят поддерживающую терапию, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный T_1/2, в связи с чем симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Исследований лечения передозировки не проводилось, вместе с тем известно, что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и может рассматриваться в качестве средства лечения передозировки.

Фармакодинамика

Зонисамид является противоэпилептическим ЛС, производным бензизоксазола, in vitro слабо угнетает карбоангидразу. Химически его структура отличается от других противоэпилептических ЛС.

Механизм действия

Механизм действия зонисамида полностью не изучен, вероятно, он блокирует потенциалчувствительные натриевые и кальциевые каналы, снижает выраженность синхронизированного нейронного возбуждения, тормозит развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает судорожную активность нейронов посредством усиления тормозного влияния ГАМК.

Фармакодинамические эффекты

Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях эпилепсии, в группах с индуцированными или врожденными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противоэпилептическое ЛС широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию максимальных электросудорожных приступов, ограничивает развитие судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательным действием на приступы, возникающие в коре головного мозга.

Клиническая эффективность и безопасность

Монотерапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без. Эффективность зонисамида в режиме монотерапии у пациентов с впервые диагностированными парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с генерализованными тонико-клоническими приступами без четкой очаговости была показана в двойном слепом, с параллельными группами, исследовании с участием 583 взрослых пациентов по установлению не меньшей эффективности терапии зонисамидом относительно терапии карбамазепином пролонгированного действия, продолжавшемся до 24 мес, в зависимости от ответа на лечение. Осуществлялось повышение дозы до целевого значения 600 мг карбамазепина или 300 мг зонисамида. При наличии у пациентов приступов осуществлялось повышение до следующей дозы, т.е. 800 мг карбамазепина или 400 мг зонисамида. Если приступы сохранялись, то дозу увеличивали максимально до 1200 мг для карбамазепина и до 500 мг для зонисамида. Пациенты, у которых приступы отсутствовали в течение 26 нед на фоне приема целевой дозы, продолжали получать эту же дозу в течение еще 26 нед.

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у взрослых. Эффективность дополнительной терапии зонисамидом была показана в 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, продолжавшихся до 24 нед. Эти исследования показали снижение медианы частоты возникновения парциальных эпилептических приступов при приеме зонисамида в суточных дозах 300–500 мг 1 или 2 раза в день.

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у подростков и детей с 6 лет. У детей (в возрасте 6 лет и старше) эффективность зонисамида была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 24 нед при участии 207 пациентов. При 12-недельном применении целевой дозы наблюдалось снижение частоты приступов на 50% и более у 50% пациентов, получавших зонисамид, и 31% пациентов, получавших плацебо.

Особые проблемы безопасности, которые возникли при проведении исследований у детей, включали ухудшение аппетита и снижение массы тела, снижение уровня бикарбонатов, увеличение риска мочекаменной болезни и дегидратацию. Все эти явления, и особенно снижение массы тела, могут неблагоприятно сказываться на росте и развитии ребенка, а также приводить к ухудшению общего состояния здоровья. В целом получен ограниченный объем данных о долговременном влиянии зонисамида на рост и развитие ребенка.

Фармакокинетика

Всасывание

Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, C_max в плазме достигается в течение 2–5 ч после приема. Выраженность первичного метаболизма незначительна — абсолютная биодоступность оценивается на уровне 100%. Биодоступность зонисамида при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя при этом может замедляться Т_max в плазме крови.

Величина AUC и C_max зонисамида практически линейно увеличиваются после приема однократной дозы (в диапазоне доз 100–800 мг) и после многократного приема (в диапазоне доз 100–400 мг 1 раз в день). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния несколько превышает предполагавшееся, исходя из принятой дозы, возможно, в связи с насыщаемостью связывания зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. Происходит несколько бóльшая аккумуляция, чем это ожидалось, по сравнению с однократным приемом зонисамида.

Распределение

Зонисамид связывается с белками плазмы на 40–50%, согласно результатам исследований in vitro, различные противосудорожные ЛС (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывают существенное влияние на степень его связывания с белками плазмы. Кажущийся V_d у взрослых составляет 1,1–1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение концентраций зонисамида в эритроцитах и плазме крови составляет около 15:1 при низких его концентрациях и около 3:1 — при высоких.

Метаболизм

Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, основной путь метаболизма — расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоилацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирование. Исходное вещество и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид способен индуцировать собственный метаболизм, отсутствуют.

Выведение

Клиренс зонисамида после достижения C_ss достигает 0,7 л/ч, конечный T_1/2 — около 60 ч (при условии отсутствия одновременного приема индукторов активности изофермента CYP3A4). T_1/2 не зависит ни от величины принимаемой дозы, ни от длительности лечения. Колебания концентрации зонисамида в плазме незначительны (<30%). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводятся главным образом через почки. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15–30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Концентрация зонисамида увеличивается до достижения равновесного состояния, что обычно происходит примерно через 8 нед. При сравнении одинакового уровня доз у пациентов с большей массой тела, как правило, достигаются более низкие C_ss в сыворотке, но эти различия незначительны. Возраст (≥12 лет) и пол, скорректированные по массе тела, не оказывают влияние на концентрации зонисамида у пациентов с эпилепсией при достижении его C_ss. Необходимость снижения дозы при применении каких-либо противоэпилептических ЛС, в т.ч. индукторов изофермента CYP3A4, отсутствует.

Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики

Зонисамид снижает среднюю частоту приступов за 28-дневный период, и это снижение пропорционально (лог-линейная зависимость) средней концентрации зонисамида.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален клиренсу креатинина. AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин).

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика зонисамида у пациентов с печеночной недостаточностью изучена недостаточно.

Пациенты пожилого возраста. Нет клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21–40 лет) и пожилых (65–75 лет) пациентов.

Дети (5–18 лет). Ограниченные данные показывают, что фармакокинетические параметры зонисамида в суточной дозе 1; 7 или 12 мг/кг у детей и подростков аналогичны таковым у взрослых пациентов (с учетом поправки на массу тела).