Релпакс 40 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 6 шт

Купирование приступов мигрени с аурой или без ауры.

Внутрь.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой.

При появлении мигренозной головной боли Релпакс^® следует принимать как можно раньше, однако препарат эффективен и на более поздней стадии приступа мигрени.

Взрослые (18–65 лет)

Рекомендуемая начальная доза составляет 40 мг.

Если головная боль возобновляется в течение 24 час: если мигренозная головная боль купируется, однако затем возобновляется в течение 24 час, то Релпакс^® можно назначить повторно в той же дозе. Если необходима вторая доза, ее следует принимать не ранее, чем через 2 час после первой дозы.

При отсутствии эффекта: если первая доза Релпакса^® не приводит к уменьшению головной боли в течение 2 час, то для купирования приступа не следует принимать вторую дозу, так как в клинических исследованиях эффективность такого лечения не доказана. При этом больные, у которых не удалось купировать приступ, могут дать эффективный клинический ответ при следующем приступе.

Если прием препарата в дозе 40 мг не позволяет добиться адекватного эффекта, то при последующих приступах мигрени может быть эффективной доза 80 мг.

Суточная доза не должна превышать 160 мг.

У больных с легким или умеренным нарушением функции печени изменение дозы не требуется.

Повышенная чувствительность к элетриптану или к любому другому компоненту препарата.

Тяжелые нарушения функции печени.

Возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности применения препарата в этой возрастной группе ограничены).

Одновременный прием с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, джозамицин) и ингибиторами протеазы (ритонавир, индинавир и нелфинавир).

Как и у других агонистов рецепторов 5-гидрокситриптамина I типа (5‑HT₁) противопоказания к применению элетриптана обоснованы его фармакодинамическими свойствами:

-     неконтролируемая артериальная гипертензия;

-     спазм коронарных артерий, ишемическая болезнь сердца (стенокардия, стенокардия Принцметала, перенесенный инфаркт миокарда, подтвержденная бессимптомная ишемия миокарда) или подозрение на ее наличие;

-     аритмии;

-     сердечная недостаточность;

-     окклюзионные заболевания периферических сосудов;

-     нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в анамнезе;

-     совместное применение с другими агонистами 5‑HT₁‑рецепторов;

-     в течение 24 ч до или после приема элетриптана нельзя применять эрготамин или производные эрготамина, в т.ч. метисергид (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Релпакс^® не показан для купирования гемиплегической, офтальмоплегической или базилярной мигрени.

Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-лактозной мальабсорбцией не должны принимать препарат.

С осторожностью

Серотониновый синдром: при одновременном применении элетриптана с другими препаратами, обладающими серотонинергической активностью, такими как СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и СИОЗСН (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), необходимо соблюдать осторожность, т.к. в отдельных случаях имелись сообщения о развитии серотонинового синдрома при одновременном приеме элетриптана и других серотонинергических препаратов.

Применение препарата в дозе выше 40 мг у пациентов с нарушением функции почек (т.к. у таких пациентов эффект элетриптана на артериальное давление усиливается).

В целом, Релпакс^® переносится хорошо. Обычно побочные эффекты носят преходящий характер, слабо или умеренно выражены и проходят самостоятельно без дополнительного лечения. Частота побочных реакций у пациентов, принимающих препарат в одной и той же дозе двукратно в течение 24 ч для купирования приступа подобны таковым у пациентов, принимающих его однократно. Основные побочные эффекты, зарегистрированные при лечении препаратом Релпакс^®, являются типичными для всего класса агонистов 5‑HT₁‑серотониновых рецепторов.

При применении агонистов 5‑HT₁‑серотониновых рецепторов, в том числе и препарата Релпакс^®, сообщалось о случаях серьезных сердечно-сосудистых побочных эффектов, в некоторых случаях с летальным исходом. Данные реакции отмечались крайне редко и наблюдались преимущественно у пациентов с сопутствующими факторами риска.

У пациентов, принимающих Релпакс^® в терапевтических дозах, наблюдались следующие побочные реакции (с частотой ≥1% и выше по сравнению с плацебо). Эти явления были распределены по следующим категориям в соответствии с частотой: частые (≥1/100 до <1/10), нечастые (≥1/1000 до 1/100) или редкие (≥1/10000 до 1/1000).

Инфекции

Частые: фарингит и ринит.

Редкие: инфекции дыхательных путей.

Нарушения со стороны лимфатической системы

Редкие: лимфоаденопатия.

Нарушения питания и обмена веществ

Нечастые: анорексия.

Психические нарушения

Нечастые: нарушение мышления, ажитация, спутанность сознания, деперсонализация, эйфория, депрессия, бессонница.

Редкие: эмоциональная лабильность.

Нарушения со стороны нервной системы

Частые: сонливость, головная боль, головокружение, ощущение «покалывания» или другие нарушения чувствительности, гипертонус мышц, гипестезия, миастения.

Нечастые: тремор, гиперестезия, атаксия, гипокинезия, нарушение речи, ступорозное состояние, нарушение вкусовых ощущений.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечастые: нарушение зрения, боль в глазах, светобоязнь и нарушение слезоотделения.

Редкие: конъюнктивит.

Нарушения со стороны органов слуха и равновесия

Частые: вертиго.

Нечастые: боль в ушах, звон в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Частые: учащенное сердцебиение и тахикардия.

Редкие: стенокардия, повышение артериального давления, брадикардия, шок.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Частые: ощущение «стеснения» в горле.

Нечастые: одышка, зевота.

Редкие: бронхоспазм и изменение тембра голоса.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Частые: боль в животе, тошнота, сухость слизистой оболочки полости рта и диспепсия.

Нечастые: диарея, глоссит.

Редкие: запор, эзофагит, отек языка, отрыжка.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Редкие: гипербилирубинемия, повышение активности АСТ (аспартатаминотрансферазы).

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Частые: повышенное потоотделение.

Нечастые: сыпь, зуд.

Редкие: кожные заболевания, крапивница.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы, соединительной и костной тканей

Частые: боль в спине, боль в мышцах.

Нечастые: боль в суставах, артроз и боль в костях.

Редкие: артрит, миопатия, миалгия, судороги.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы

Нечастые: нарушения со стороны мочеиспускательного тракта (учащенное мочеиспускание, полиурия).

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы

Редкие: боль в молочных железах, меноррагия.

Общие нарушения

Частые: ощущение тепла или «приливы» жара к лицу, озноб, астения, симптомы со стороны грудной клетки (боль, чувство сжатия, давления).

Нечастые: общая слабость, отечность лица, жажда, периферические отеки.

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о следующих нежелательных эффектах:

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции, ангионевротический отек.

Нарушения со стороны нервной системы

Редкие случаи обморочных состояний.

Нарушения со стороны сосудистой системы

Повышение артериального давления.

Нарушения со стороны сердца

Ишемия или инфаркт миокарда, спазм коронарных артерий.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Как и при применении некоторых других агонистов 5‑HT_1B/1D‑серотониновых рецепторов, были получены редкие сообщения об ишемическом колите, рвоте.

Опыта клинического применения Релпакса^® у беременных женщин нет. В исследованиях на животных препарат не оказывал тератогенного действия. Релпакс^® следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери значительно превышает возможный риск для плода.

Релпакс^® выводится с грудным молоком у женщин. При однократном приеме Релпакса^® в дозе 80 мг выведение с грудным молоком в течение 24 час составило в среднем 0,02% от принятой дозы. Риск воздействия препарата на новорожденного можно свести к минимуму, если не кормить его грудью в течение 24 час после приема элетриптана.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику элетриптана

При одновременном назначении эритромицина (1000 мг) и кетоконазола (400 мг), являющихся мощными специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4, C_max элетриптана увеличивалась в 2 и 2,7 раза, соответственно, a AUC элетриптана — в 3,6 и 5,9 раза, соответственно. При этом T_1/2 элетриптана увеличивался с 4,6 час до 7,1 час при применении эритромицина и с 4,8 час до 8,3 час — при применении кетоконазола (см. раздел «Фармакокинетика»). Таким образом, Релпакс^® не следует применять в комбинации с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, в частности кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, джозамицином и ингибиторами протеазы (ритонавиром, индинавиром и нелфинавиром).

Взаимодействия Релпакса^® с бета-адреноблокаторами, трициклическими антидепрессантами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и флунаризином не выявлено, однако результаты специальных клинических исследований межлекарственных взаимодействий пока не доступны (за исключением пропранолола, см. ниже).

Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований показал, что следующие лекарственные препараты вряд ли влияют на фармакокинетику элетриптана: бета-адреноблокаторы, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, эстрогенсодержащие гормональные заместительные препараты, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивные препараты и блокаторы кальциевых каналов.

Поскольку элетриптан не является субстратом МАО, фармакокинетическое взаимодействие Релпакса^® и ингибиторов МАО маловероятно, и специальные исследования их взаимодействия не проводились.

При одновременном применении пропранолола в дозе 160 мг, верапамила в дозе 480 мг или флуконазола в дозе 100 мг C_max элетриптана увеличивалась в 1,1, 2,2 и 1,4 раза, а AUC — в 1,3, 2,7 и 2,0 раза, соответственно. Эти изменения не являются клинически значимыми, так как они не сопровождались повышением артериального давления или увеличением частоты нежелательных явлений по сравнению с применением одного элетриптана.

Прием кофеина/эрготамина внутрь через 1 час и 2 час после приема Релпакса^® приводит к небольшому, но аддитивному повышению артериального давления, которое можно было предсказать на основании фармакологических свойств этих препаратов. В связи с этим препараты, содержащие эрготамин или эрготаминоподобные средства, в частности, дигидроэрготамин, не следует назначать в течение 24 час после приема Релпакса^®. Напротив, Релпакс^® можно назначать не ранее, чем через 24 час после приема эрготаминосодержащих препаратов.

Влияние элетриптана на другие лекарственные средства

В терапевтических дозах не выявлено влияние (ингибирование или индуцирование) препарата на систему цитохрома P₄₅₀.

Взаимодействие с серотонинергическими препаратами

Одновременное применение агонистов 5‑HT рецепторов, в т.ч. элетриптана, с препаратами, обладающими серотонинергической активностью, такими как СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и СИОЗСН (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина), может повысить риск развития серотонинового синдрома. В случае клинической необходимости одновременного применения элетриптана и серотонинергических препаратов следует соблюдать осторожность. Таких пациентов следует тщательно наблюдать, особенно в начале лечения и при увеличении дозы каждого препарата.

При передозировке можно ожидать развития артериальной гипертензии и других нарушений, со стороны сердечно-сосудистой системы.

Лечение

Промывание желудка, симптоматическая терапия. Поскольку T_1/2 элетриптана составляет около 4 час в случае передозировки препарата наблюдать больных следует в течение, по меньшей мере, 20 час или до исчезновения клинических симптомов передозировки. Влияние гемодиализа и перитонеального диализа на концентрацию элетриптана в плазме крови неизвестно.

Не рекомендуется применение препарата Релпакс^® в сочетании с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, в частности кетоконазолом, итраконазолом, эритромицином, кларитромицином, джозамицином и ингибиторами протеазы ВИЧ, такими как ритонавир, индинавир и нелфинавир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Кроме того, Релпакс^® не следует принимать в течение 72 часов после завершения приема ингибиторов изофермента CYP3A4.

Как и другие агонисты 5‑HT₁‑серотониновых рецепторов, Релпакс^® следует применять только в тех случаях, когда диагноз мигрени не вызывает сомнения. Релпакс^®, как и другие агонисты 5‑HT₁‑серотониновых рецепторов, не следует назначать для лечения «атипичных» головных болей, которые могут быть связаны с серьезными заболеваниями (инсульт, разрыв аневризмы), когда сужение сосудов головного мозга может быть вредным.

На фоне применения агонистов 5‑HT₁‑серотониновых рецепторов отмечались случаи развития кровоизлияния в головной мозг, субарахноидального кровоизлияния, инсульта или других цереброваскулярных нарушений, в некоторых случаях с летальным исходом. В нескольких случаях цереброваскулярное нарушение было основным заболеванием и агонисты 5‑HT₁‑серотониновых рецепторов применяли некорректно, трактовав симптомы, как признаки мигрени. Следует учитывать, что у пациентов с мигренью может быть повышен риск цереброваскулярных осложнений (например, инсульта, кровоизлияния и транзиторной ишемической атаки).

При одновременном применении элетриптана и СИОЗС (например, флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам, эсциталопрам) и СИОЗСН (например, венлафаксин, дулоксетин) возможно развитие потенциально жизнеугрожающего серотонинового синдрома (см. разделы «С осторожностью» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Данный синдром может проявляться следующими симптомами: нарушение психического статуса (например, ажитация, галлюцинации, кома), нестабильность вегетативной нервной системы (например, тахикардия, колебания артериального давления, гипертермия), нарушение функции нейромышечной системы (например, гиперрефлексия, нарушение координации) и/или симптомы нарушения функции пищеварительной системы (например, тошнота, рвота, диарея).

Не рекомендуется применять препарат Релпакс^® у пациентов с факторами риска развития ишемической болезни сердца (например, артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, курение, ожирение, сахарный диабет, отягощенный семейный анамнез, женщины в состоянии хирургической или физиологической менопаузы, или мужчины в возрасте старше 40 лет) до тех пор, пока не будет проведено тщательное обследование системы кровообращения и не будет исключено сердечно-сосудистое заболевание. Чувствительность методов оценки состояния сердечно-сосудистой системы достаточно мала. В связи с этим, если в анамнезе пациента, на ЭКГ или при проведении других диагностических процедур обнаруживались признаки, характерные для артериального вазоспазма или ишемии миокарда, применять элетриптан не рекомендуется (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, но у которых оценка состояния сердечно-сосудистой системы показала удовлетворительный результат, рекомендуется первую дозу элетриптана принимать под наблюдением врача, кроме пациентов, которые ранее получали элетриптан. Так как ишемия миокарда может возникнуть в отсутствии клинических симптомов, следует рассмотреть возможность проведения электрокардиографического исследования сразу после приема препарата Релпакс^®.

Пациенты с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, как описано выше, получающие элетриптан длительно, но с перерывами, должны периодически проходить обследование сердечно-сосудистой системы, поскольку они продолжают терапию элетриптаном.

Систематическое следование вышеизложенным рекомендациям приводит к снижению случаев, когда пациенты с недиагностируемыми сердечно-сосудистыми заболеваниями получают терапию элетриптаном.

При применении агонистов 5‑HT₁‑серотониновых рецепторов сообщалось о случаях тяжелых нарушений сердечной функции, в том числе инфаркте миокарда, жизнеугрожающих нарушениях сердечного ритма и летальных исходах, развивавшихся в первые несколько часов после приема препарата. Учитывая широту применения агонистов 5‑HT₁‑серотониновых рецепторов у пациентов с мигренью, частота возникновения данных реакций крайне низка.

Во время проведения клинических исследований были получены следующие сообщения. Среди пациентов, у которых проводили диагностическую коронарную ангиографию, у одного пациента, получающего элетриптан внутривенно (C_max 127 нг/мл, что эквивалентно 60 мг элетриптана для приема внутрь) со стенокардией в анамнезе, артериальной гипертензией и гиперхолестеринемией, возникло чувство стеснения в грудной клетке, а также был выявлен эпизод коронарного ангиоспазма (подтвержденный ангиографией) без изменений на ЭКГ, характерных для ишемии. Кроме того, сообщалось об одном случае развития фибрилляции предсердий у пациента с таким же нарушением ритма в анамнезе.

В постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений, некоторые из которых с летальным исходом. В очень редких случаях данные осложнения возникали в отсутствии каких-либо признаков сердечно-сосудистого заболевания. Тем не менее, учитывая трудность контроля сообщений, полученных в постмаркетинговом периоде, невозможно окончательно определить взаимосвязь данных случаев с приемом элетриптана.

Релпакс^® не следует назначать без предварительного обследования больным, у которых вероятно наличие сердечно-сосудистых заболеваний или повышен риск их развития (см. раздел «Противопоказания»). Системного изучения элетриптана у больных с сердечной недостаточностью не проводилось. Применение элетриптана, как и других агонистов 5‑HT₁‑серотониновых рецепторов, у этих пациентов не рекомендуется.

Релпакс^® эффективен в лечении мигрени с аурой и без ауры и мигрени, сопутствующей менструальному циклу. Релпакс^®, принимаемый во время появления ауры, не препятствует развитию головной боли, поэтому его следует принимать только во время фазы головной боли.

В клинических исследованиях установлено, что Релпакс^® является эффективным также для купирования симптомов, сопровождающих мигрень, таких как тошнота, рвота, фотофобия, фонофобия, и в лечении возврата головной боли в течение приступа.

Релпакс^® не следует принимать профилактически.

При применении препарата Релпакс^® в терапевтических дозах 60 мг и более регистрировали незначительное преходящее повышение артериального давления. Артериальное давление повышалось чаще у пациентов с нарушением функции почек (максимально систолическое давление повышалось на 14–17 мм рт. ст., а диастолическое на 14–21 мм рт. ст. от исходного уровня и на 3–4 мм рт. ст. выше, чем у здоровых добровольцев) и пожилых людей.

Следует учитывать, что неограниченное применение противомигренозных лекарственных средств может приводить к хроническим ежедневным головным болям. Случаи чрезмерного применения любых триптанов чаще всего наблюдаются у пациентов с ежедневными головными болями.

Влияние на способность управлять автомобилем и управлению механизмами

У некоторых больных мигрень или прием агонистов 5‑HT₁‑серотониновых рецепторов, включая элетриптан, могут сопровождаться сонливостью или головокружением. При выполнении задач, требующих повышенного внимания, таких как вождение автомобиля и работа со сложной техникой, следует проявлять осторожность во время приступов мигрени и после приема препарата Релпакс^®.

Элетриптан с высокой степенью сродства связывается с 5-HT_1B, 5-HT_1D и 5-HT_1F рецепторами, обладает умеренным сродством к 5-HT_1A, 5-HT_1E, 5-HT_2B и 5-HT₇ рецепторам и не проявляет сродства к 5-HT_2A, 5-HT_2C, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT_5A и 5-HT₆ рецепторам. Элетриптан не обладает фармакологической активностью по отношению к альфа₁-, альфа₂-, бета-адренергическим, D₁-, D₂-дофаминергическим, мускариновым и опиоидным рецепторам.

Эффективность агонистов серотониновых рецепторов при лечении мигрени объясняется тригеминоваскулярной гипотезой, согласно которой они, с одной стороны, стимулируя 5-HT₁-рецепторы, расположенные на чувствительных нервных окончаниях тройничного нерва, угнетают проведение болевых импульсов и высвобождение провоспалительных нейропептидов и, с другой стороны, стимулируя аналогичные рецепторы мозговых сосудов, включая артериовенозные анастомозы, повышают их тонус. Выявлено, что элетриптан угнетает активность тройничного нерва у крыс, а у анестезированных собак он вызывает снижение кровотока в каротидной системе в сочетании с небольшим повышением АД при использовании больших доз. Несмотря на то что влияние на кровоток каротидного артериального русла было, в основном, селективным, наблюдалось также уменьшение диаметра коронарных артерий.

Канцерогенность

Исследования канцерогенности элетриптана были выполнены на мышах и крысах (при добавлении его к пище в течение 104 недель их жизни). У крыс, при применении высокой дозы препарата (75 мг/кг/сут), повышалась частота развития тестикулярной стромальной аденомы. Эта доза примерно в 6 раз превышает дозу, достигаемую у человека при назначении максимально рекомендуемой суточной дозы 80 мг (МРДЧ). Элетриптан, при использовании в дозе 15 мг/кг/сут, которая примерно в 2 раза превышает МРДЧ, не вызывал этого эффекта. У мышей, при применении высокой дозы 400 мг/кг/сут, возрастала частота гепатоцеллюлярной аденомы. Эта доза примерно в 18 раз превышает МРДЧ, тогда как в дозе 90 мг/кг/сут, примерно в 7 раз превышающей МРДЧ, этот эффект не наблюдался.

Мутагеность

Элетриптан не оказывал мутагенного эффекта в тестах на бактериях и клетках млекопитающих in vitro, в т.ч. получены отрицательные результаты в тесте Эймса и в тесте на генные мутации в локусе HGPRT (гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы) на клетках яичников китайского хомячка. Не отмечалось кластогенного действия в 2 микроядерных тестах на мышах in vivo. Результаты кластогенного теста на лимфоцитах человека оказались противоречивыми: частота полиплоидии возрастала только в отсутствии активации метаболизма (-S9 условия).

Влияние на фертильность

При исследовании фертильности и раннего эмбрионального развития на крысах использовались дозы 50, 100 и 200 мг/кг/сут, которые у самцов крыс в 4, 8 и 16 раз превышали МРДЧ, а у самок — в 7, 14 и 28 раз были выше МРДЧ. Отмечалось удлинение цикла течки при дозе 200 мг/кг/сут за счет увеличения длительности течки, определяемой по вагинальным выделениям. Отмечалось также дозозависимое статистически значимое снижение среднего числа желтых тел у половозрелых самок при всех 3 дозах, что приводило к снижению числа имплантаций и количества жизнеспособных плодов. Это указывает на частичное торможение овуляции элетриптаном. Влияния препарата на фертильность самцов и другие показатели фертильности самок не отмечалось.

Репродуктивная токсичность

Элетриптан у крыс и кроликов при пероральном введении в высоких дозах вызывает токсическое действие (снижение веса плода и новорожденных и увеличение частоты пороков развития у эмбрионов). Влияние на вес плода и новорожденного отмечалось при дозах в 6 и 12 раз превышающих МРДЧ 80 мг. Рост количества анатомических аномалий наблюдался у крыс и кроликов при дозе, которая была у крыс в 12 раз больше МРДЧ и примерно равной МРДЧ у кроликов. У беременных крыс, получавших элетриптан в период органогенеза в дозах 10, 30 и 100 мг/кг/сут, снижался вес плода. Частота нарушений формирования костей позвоночника и грудины возрастала при дозе 100 мг/кг/сутки (примерно 12 МРДЧ). Доза в 100 мг/кг/сут была также токсична для беременных самок, что проявилось снижением веса беременных крыс за период гестации. Доза, не вызывавшая развитие токсичности у крыс, примененная во время органогенеза, составляет примерно 30 мг/кг, что примерно в 4 раза превышает МРДЧ. У новозеландских белых кроликов элетриптан, введенный во время органогенеза в дозе 50 мг/кг/сут, что примерно соответствует 12 МРДЧ, вызывает снижение веса плода. Частота нарушений формирования грудины и смещения полой вены возрастала во всех группах (5, 10 и 50 мг/кг/сут). Токсического воздействия на материнскую особь не наблюдалось при всех дозах. Доза, не вызывающая развития токсичности у кроликов, подвергнутых исследованию во время органогенеза, не установлена.

Накопление в меланинсодержащих тканях

У крыс, однократно получивших меченный элетриптан (3 мг/кг), выведение радиоактивности из сетчатки было замедленно, предположительно из-за того что элетриптан и/или его метаболиты связываются с меланином глаз. Поскольку может иметь место накопление лекарственного вещества в тканях, богатых меланином, то после продолжительного его использования увеличивается возможность токсического действия элетриптана. Поэтому при назначении элетриптана необходимо учитывать возможность долгосрочных офтальмологических эффектов.

Помутнение роговицы

Преходящее помутнение роговицы отмечалось у собак, получавших элетриптан внутрь в дозе 5 мг/кг и выше. Это наблюдалось в течение первой недели введения, но, несмотря на продолжающееся применение, не сохранялось впоследствии. В дозе 2,5 мг/кг (примерно равной МРДЧ) этот эффект не наблюдался.

Фармакокинетика

У здоровых испытуемых элетриптан хорошо всасывается после приема внутрь с пиком плазменной концентрации примерно через 1,5 ч после приема. У пациентов с умеренной и тяжелой формами мигрени T_max составляет 2 ч. Абсолютная биодоступность элетриптана составляет, в среднем, 50%. Фармакокинетические параметры при пероральном приеме в клиническом диапазоне доз незначительно превышают пропорциональные дозе. AUC и C_max элетриптана возрастает примерно на 20–30% после приема внутрь с жирной пищей.

Объем распределения элетриптана после в/в введения — 138 л. Связывание с белками плазмы умеренное и составляет 85%.

Единственным известным активным метаболитом элетриптана является N-деметилированный метаболит. В экспериментах на животных этот метаболит вызывает вазоконстрикцию, аналогично элетриптану. Несмотря на то, что вычисленный T_1/2 N-деметилированного метаболита около 13 ч и концентрация его в плазме составляет 10–20% от исходного вещества, он вряд ли в значительной степени участвует в суммарном с исходным соединением эффекте. Исследования in vitro показали, что элетриптан метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4 цитохрома P450 (см. «Взаимодействие»).

Окончательный T_1/2 элетриптана составляет примерно 4 ч. Средний почечный клиренс после приема внутрь — примерно 3,9 л/ч, внепочечный клиренс составляет около 90% от общего клиренса.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Возраст. Фармакокинетические параметры элетриптана в целом не зависят от возраста. Элетриптан получали всего 50 пациентов старше 65 лет. Фармакокинетические параметры элетриптана у людей пожилого возраста были сходны с таковыми у людей молодого возраста. Отмечалось статистически значимое увеличение T_1/2 (с 4,4 ч до 5,7 ч) между пожилыми пациентами (возраст 65–93 года) и молодыми (возраст 18–45 лет).

Пол. Фармакокинетика элетриптана не зависит от пола.

Раса. Сравнение фармакокинетических исследований, проведенных в западных странах и Японии показало примерно 35% снижение AUC элетриптана у добровольцев мужского пола в Японии по сравнению с европейцами. Популяционные фармакокинетические анализы в 2 клинических исследованиях не показали явных отличий фармакокинетики между пациентами европеоидной и других рас.

Менструальный цикл. В испытаниях у 16 здоровых женщин фармакокинетика элетриптана оставалась неизменной на протяжении всех фаз менструального цикла.

Почечная недостаточность. Не отмечалось значимых изменений клиренса у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность. Влияние наличия тяжелой формы печеночной недостаточности на метаболизм элетриптана не оценивалось. У людей с легкой или умеренной печеночной недостаточностью отмечался рост AUC (на 34%), T_1/2 и C_max (на 18%).

Клинические исследования

Эффективность элетриптана в лечении острых приступов мигрени была исследована в 8 рандомизированных, двойных, слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Во всех использовалась доза 40 мг. В 7 исследованиях изучалась доза 80 мг, в 2 исследования была включена доза 20 мг. Во всех 8 исследованиях пациенты, участвовавшие в рандомизации, лечились амбулаторно. В 7 исследованиях участвовали взрослые, в 1 — подростки (в возрасте 11–17 лет). Пациенты, участвовавшие в 7 исследованиях у взрослых, были в возрасте от 18 до 78 лет (средний возраст — 40 лет), из них 94% составляли пациенты европеоидной расы и 85% — женщины. Во всех исследованиях пациенты были проинструктированы в отношении приема лекарственного средства при умеренной и сильной головной боли. Результат лечения, определяемый как снижение интенсивности головной боли с умеренной или сильной до незначительной или до полного исчезновения боли, оценивался через 2 ч после приема (табл. 1). Учитывались также ассоциированные симптомы — тошнота, рвота, фотофобия и фонофобия.

Таблица 1

Эффективность элетриптана в лечении острых приступов мигрени

Всасывание

После приема внутрь элетриптан быстро и достаточно полно всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ): (абсорбция составляет около 81%). Абсолютная биодоступность при приеме внутрь у мужчин и женщин составляет около 50%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (T_Cmax) в среднем составляло 1,5 ч после приема внутрь. В диапазоне терапевтических доз от 20 мг до 80 мг фармакокинетика элетриптана характеризуется линейной зависимостью.

Максимальная концентрация (C_max) элетриптана и площадь под кривой концентрация-время (AUC) повышались примерно на 20–30% при приеме препарата после употребления жирной пищи. При приеме внутрь во время приступа мигрени AUC уменьшалась примерно на 30%, а T_Cmax в плазме крови увеличивалось до 2,8 ч.

При регулярном применении (20 мг три раза в сутки) в течение 5–7 дней фармакокинетика элетриптана оставалась линейной с предсказуемой кумуляцией. При назначении в более высоких дозах (40 мг три раза в сутки и 80 мг два раза в сутки) в течение более 7 дней кумуляция элетриптана превышала ожидаемую (примерно на 40%).

Распределение

Объем распределения элетриптана при внутривенном введении составляет 138 л, что указывает на хорошее распределение в тканях. Элетриптан умеренно связывается с белками плазмы крови (примерно на 85%).

Метаболизм

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что первичный метаболизм элетриптана происходит под действием изофермента CYP3A4 цитохрома P₄₅₀ в печени. Этот факт подтверждается повышением концентрации элетриптана в плазме крови при одновременном приеме эритромицина, который является мощным селективным ингибитором изофермента CYP3A4. Исследования invitro демонстрируют также, что изофермент CYP2D6 вносит определенный вклад в метаболизм элетриптана, хотя в клинических исследованиях не выявлено эффекта полиморфизма этого фермента на фармакокинетику элетриптана.

Идентифицировано два основных циркулирующих метаболита, доля которых составляет значительную часть общей радиоактивности плазмы крови после введения элетриптана, меченного изотопом углерода ¹⁴C.

В экспериментах in vitro метаболит, образующийся в результате N‑окисления, не обладал активностью, в то время как метаболит, образующийся в результате N‑деметилирования, по активности был сопоставим с элетриптаном. Третий компонент радиоактивной плазмы не идентифицирован. Полагают, что он представляет собой смесь гидроксилированных метаболитов, которые также выводятся почками и через кишечник.

Концентрация активного N-деметилированного метаболита в плазме крови составляет всего 10–20% от концентрации элетриптана и, соответственно, не вносит значительного вклада в его терапевтический эффект.

Выведение

Общий клиренс элетриптана из плазмы крови после внутривенного введения составляет в среднем 36 л/ч, а период полувыведения (T_1/2) — около 4 ч. Средний почечный клиренс после приема внутрь составляет около 3,9 л/ч. Доля непочечного клиренса составляет около 90% от общего клиренса; это свидетельствует о том, что элетриптан выводится, главным образом, в виде метаболитов почками и через кишечник.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол

Результаты метаанализа клинико-фармакологических исследований и популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию элетриптана в плазме крови.

Пожилые люди (старше 65 лет)

У пожилых людей (65–93 года) выявлено небольшое и статистически недостоверное снижение клиренса элетриптана на 16% и статистически значимое увеличение T_1/2 (примерно с 4,4 до 5,7 ч) по сравнению с этими показателями у молодых людей. Эффект элетриптана на артериальное давление у пожилых людей может быть более выраженным по сравнению с пациентами более молодого возраста.

Нарушение функции печени

У больных с нарушением функции печени (стадии A и B по классификации Чайлд-Пью) выявлено статистически достоверное увеличение AUC (на 34%) и T_1/2, а также небольшое увеличение C_max (на 18%), однако эти изменения не являются клинически значимыми.

Нарушение функции почек

У больных с легким (клиренс креатинина 61–89 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 31–60 мл/мин) или выраженным (клиренс креатинина <30 мл/мин) нарушением функции почек не выявлено статистически достоверных изменений фармакокинетики элетриптана или степени его связывания с белками плазмы крови.

По рецепту

• G43.0 - Мигрень без ауры [простая мигрень]
• G43.1 - Мигрень с аурой [классическая мигрень]