Бикалутамид-Тева 150 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой 28 шт

–      Распространенный рак предстательной железы в комбинации с аналогом гонадотропин-рилизинг гормоном (ГнРГ) или хирургической кастрацией.

–      Местнораспространенный рак предстательной железы (T3-T4, любая N, M0; T1-T2, N+, M0) в качестве монотерапии или адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэктомией или радиотерапией.

–      Местнораспространенный неметастатический рак предстательной железы в случаях, когда хирургическая кастрация или другие медицинские вмешательства неприменимы или неприемлемы.

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Прием пищи не влияет на всасывание.

(S)-энантиомер выводится из организма гораздо быстрее (R)-энантиомера, период полувыведения (T_1/2) последнего — около 7 дней.

При ежедневном приеме бикалутамида концентрация (R)-энантиомера в плазме крови увеличивается примерно в 10 раз вследствие длительного T_1/2, что делает возможным прием препарата один раз в сутки.

При ежедневном приеме бикалутамида в дозе 50 мг равновесная концентрация (Css) (R)‑энантиомера в плазме крови составляет около 9 мкг/мл. При приеме 150 мг бикалутамида ежедневно Css (R)‑энантиомера составляет приблизительно 22 мкг/мл. При равновесном состоянии около 99% всех циркулирующих в плазме крови энантиомеров составляет активный (R)‑энантиомер.

На фармакокинетику (R)‑энантиомера не влияют возраст, нарушение функции почек, легкое и умеренное нарушение функции печени. Имеются данные о том, что у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени замедляется элиминация (R)‑энантиомера из плазмы крови.

Связь с белками плазмы крови высокая (для рацемической смеси 96%, для (R)‑энантиомера 99,6%). Интенсивно метаболизируется в печени (путем окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой). Метаболиты выводятся почками и кишечником примерно в равных соотношениях.

Механизм действия

Бикалутамид — нестероидный ингибитор андрогеновых рецепторов. Он конкурентно подавляет действие андрогенов, связываясь с цитозольными андрогеновыми рецепторами в ткани-мишени. Известно, что карцинома предстательной железы чувствительна к андрогенам и поддается лечению, которое нейтрализует действие андрогенов и/или устраняет их источник.

При комбинированной терапии бикалутамидом и аналогом ЛГРГ подавление действия сывороточного тестостерона, вызванное аналогом ЛГРГ, не изменяется. В то же время в клинических исследованиях с применением бикалутамида в качестве единственного средства для лечения рака предстательной железы отмечалось повышение уровня тестостерона и эстрадиола в сыворотке крови.

У пациентов, которые получали бикалутамид в комбинации с аналогом ЛГРГ, после прекращения терапии бикалутамидом из-за прогрессирования распространенного рака предстательной железы, может наблюдаться снижение уровня ПСА и/или клиническое улучшение (феномен отмены антиандрогена).

Фармакокинетика

Абсорбция

Бикалутамид хорошо всасывается после приема внутрь, хотя его абсолютная биодоступность неизвестна. Совместное применение бикалутамида с пищей не оказывает клинически значимого влияния на скорость или степень абсорбции.

Распределение

Бикалутамид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (96%).

Метаболизм/выведение

Бикалутамид подвергается стереоспецифическому метаболизму. Неактивный S-изомер метаболизируется в основном путем глюкуронизации. Активный R-изомер также подвергается глюкуронизации, но преимущественно окисляется до неактивного метаболита с последующей глюкуронизацией. Оба глюкуронида выводятся с мочой и калом. S-энантиомер выводится быстрее R-энантиомера, и доля R-энантиомера в общей C_ss изомеров в плазме крови составляет около 99%.

Фармакокинетические параметры активного энантиомера бикалутамида у здоровых мужчин и пациентов с раком предстательной железы представлены в таблице 1.

Таблица 1

Нет данных о фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействиях между бикалутамидом и аналогами ГнРГ.

В исследованиях in vitro показано, что (R)-энантиомер бикалутамида является ингибитором изофермента CYP3A4, в меньшей степени влияя на активность изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Потенциальной способности бикалутамида к взаимодействию с другими лекарственными препаратами не обнаружено, однако при его применении в течение 28 дней на фоне приема мидазолама площадь под кривой «концентрация-время» мидазолама увеличивается на 80%.

Несовместим с терфенадином, астемизолом, цизапридом.

Следует соблюдать осторожность при применении бикалутамида одновременно с циклоспорином или блокаторами «медленных» кальциевых каналов. Возможно, потребуется снижение дозы этих препаратов, особенно в случае потенцирования эффекта или развития побочных явлений. После начала применения или отмены бикалутамида рекомендуют проводить тщательный мониторинг концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента.

Одновременное применение бикалутамида и препаратов, угнетающих микросомальное окисление лекарственных препаратов, например, циметидина или кетоконазола, может привести к увеличению концентрации бикалутамида в плазме крови и, возможно, к увеличению частоты возникновения побочных эффектов.

В исследованиях in vitro показано, что бикалутамид может вытеснять варфарин (непрямой антикоагулянт кумаринового ряда) из участков его связывания с белками. Сообщалось об усилении действия варфарина и других непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда при совместном применении препарата. В связи с чем рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время/МНО и рассмотреть необходимость коррекции дозы антикоагулянта при применении препарата у пациентов, одновременно получающих непрямые коагулянты кумаринового ряда.

Поскольку при антиандрогенной терапии возможен риск удлинения интервала QT, следует соблюдать осторожность при одновременном применении бикалутамида с лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT или препаратами, способными вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид), класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики и др.

Применимо только для бикалутамида в дозе 50 мг: при одновременном применении бикалутамида и аналогов лютеинизирующего рилизинг-гормона (LHRH) фармакодинамического или фармакокинетического взаимодействия не отмечалось.

Взрослые мужчины (в т.ч. пожилые)

При распространенном раке предстательной железы в комбинации с аналогом ГнРГ или хирургической кастрацией: внутрь по 50 мг один раз в сутки. Лечение препаратом Бикалутамид-Тева необходимо начинать одновременно с началом приема аналога ГнРГ или хирургической кастрацией.

При местнораспространенном раке предстательной железы: внутрь по 150 мг один раз в сутки. Препарат Бикалутамид-Тева следует принимать длительно, как минимум в течение 2‑х лет. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

Нарушения функции почек

Коррекция дозы не требуется.

Нарушения функции печени

При легком нарушении функции печени коррекция дозы не требуется. У пациентов со средними и тяжелыми нарушениями функции печени может наблюдаться повышенная кумуляция препарата Бикалутамида-Тева.

Случаи передозировки у человека не описаны. Специфического антидота не существует.

Лечение симптоматическое. Проведение диализа не эффективно, так как бикалутамид прочно связывается с белками и не выводится с мочой в неизмененном виде. Показана общая поддерживающая терапия и мониторинг жизненно важных функций организма.

–      Повышенная чувствительность к бикалутамиду и вспомогательным компонентам препарата.

–      Одновременный прием с терфенадином, астемизолом и цизапридом.

–      Бикалутамид не должен назначаться детям и женщинам.

–      Непереносимость лактозы, лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы-галактозы.

С осторожностью

–      При нарушении функции печени средней и тяжелой степени тяжести.

–      У пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT или принимающими препараты, удлиняющие интервал QT.

–      При одновременном применении с циклоспорином или блокаторами «медленных» кальциевых каналов, с препаратами, угнетающими микросомальное окисление лекарственных средств (циметидин и кетоконазол), с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4.

–      При дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Беременность

Препарат противопоказан женщинам и не должен назначаться беременным.

Грудное вскармливание

Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.

Фертильность

В исследованиях на животных было отмечено обратимое нарушение фертильности у самцов. У мужчин следует ожидать временной недостаточности репродуктивной функции или бесплодия.

Отпускают по рецепту.

Учитывая возможность замедления выведения бикалутамида и его кумуляции у больных с нарушением функции печени, целесообразно перед началом применения препарата Бикалутамид-Тева оценить состояние функции печени, а во время лечения — периодически проводить контроль ее состояния. Большинство изменений функции печени развиваются в течение первых шести месяцев лечения бикалутамидом. Препарат Бикалутамид-Тева должен с осторожностью использоваться при умеренном и тяжелом нарушении функции печени. В случае появления желтухи или повышения активности аланинаминотрансферазы в два раза выше верхней границы нормы прием препарата необходимо прекратить.

При применении препарата Бикалутамид-Тева рекомендуется проводить периодическую оценку уровня простатспецифического антигена (ПСА). Если прогрессирование заболевания происходит на фоне повышения уровня ПСА, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Бикалутамид-Тева.

Сообщалось об усилении действия непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратом, что может приводит к увеличению протромбинового времени и МНО. Некоторые случаи были связаны с риском кровотечения. Рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время/МНО и рассмотреть необходимость коррекции дозы антикоагулянта.

Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или нарушение всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать препарат Бикалутамид-Тева.

Учитывая возможность ингибирования бикалутамидом активности изоферментов системы цитохрома P₄₅₀ (CYP3A4), следует проявлять осторожность при одновременном назначении препарата Бикалутамид-Тева с препаратами, преимущественно метаболизирующимися с участием CYP3A4.

При применении препарата Бикалутамид-Тева с аналогами ГнРГ описаны случаи снижения толерантности к глюкозе, что может быть проявлением сахарного диабета или снижения уровня гликемического контроля при уже существующем сахарном диабете, поэтому следует периодически контролировать концентрацию глюкозы в крови.

При антиандрогенной терапии возможен риск удлинения интервала QT. Перед назначением препарата следует тщательно оценивать соотношение пользы и риска возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт» у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT или принимающими препараты, удлиняющими интервал QT.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортом и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций при приеме бикалутамида, в связи с возможностью развития головокружения и сонливости.

Побочные эффекты, возникающие при применении бикалутамида — таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 50 мг:

–      Очень часто (≥1/10): анемия, гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность грудных желез, астения, сыпь.

–      Часто (≥1/100 – <1/10): «приливы» жара*, анемия*, головокружение*, боль в животе*, запор*, тошнота*, отечность*, гематурия*, гепатотоксичность, транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, желтуха (описанные изменения функции печени редко оценивались как серьезные, часто носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата), снижение аппетита, снижение либидо, депрессия, сонливость, диспепсия, метеоризм, алопеция, гирсутизм или восстановление роста волос, сухость кожи, кожный зуд, эректильная дисфункция, боль в груди, увеличение массы тела, инфаркт миокарда (сообщалось о случаях с летальным исходом)**, сердечная недостаточность**, удлинение интервала QT.

–      Редко (≥1/10000 – <1/1000): реакции повышенной чувствительности, ангионевротический отек, крапивница, интерстициальные легочные заболевания (сообщалось о случаях с летальным исходом), реакции фоточувствительности**.

–      Очень редко (<1/10000): печеночная недостаточность (сообщалось о случаях с летальным исходом).

* При приеме препарата в комбинации с аналогами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) побочный эффект наблюдался очень часто.

** Побочный эффект наблюдался при приеме препарата.

Побочные эффекты, возникающие при применении бикалутамида — таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 150 мг:

–      Очень часто (≥1/10): гинекомастия (может сохраняться даже после прекращения терапии, особенно в случае приема препарата в течение длительного времени), болезненность грудных желез, кожная сыпь, астения.

–      Часто (≥1/100 – <1/10): депрессия, анорексия, головокружение, сонливость, «приливы» жара, зуд, абдоминальная боль, запор, диспепсия, метеоризм, алопеция или восстановление роста волос/гирсутизм, снижение полового влечения, эректильная дисфункция, боль в груди, отечность, увеличение массы тела, повышение активности трансаминаз, гепатотоксичность, желтуха, анемия, снижение аппетита.

–      Нечасто (≥1/1000 – <1/100): реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек и крапивницу, интерстициальные легочные заболевания (сообщалось о случаях с летальным исходом)*.

–      Редко (≥1/10000 – <1/1000): реакции фоточувствительности, печеночная недостаточность (сообщалось о случаях с летальным исходом)*. Транзиторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, холестаз и желтуха редко оценивались как серьезные, носили транзиторный характер, полностью исчезали или уменьшались при продолжении терапии или после отмены препарата. Очень редко на фоне лечения бикалутамидом развивалась печеночная недостаточность, однако причинно-следственная связь между развитием печеночной недостаточности и лечением препаратом достоверно не установлена.

* По данным пострегистрационного применения бикалутамида.

Увеличение протромбинового времени/международного нормализованного отношения (МНО): при постмаркетинговом наблюдении отмечены случаи взаимодействия непрямых антикоагулянтов кумаринового ряда с препаратом.

• C61 - Злокачественное новообразование предстательной железы