Катилорикс таблетки покрытые пленочной оболочкой упаковка контурная 60 мг 60 шт

Препарат Катилорикс^®, применяемый одновременно с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показан к применению у взрослых пациентов старше 18 лет с соответствующими заболеваниями:

• для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе (ИМ перенесен 1 год и более назад) и высоким риском атеротромботических осложнений;
• для профилактики атеротромботических осложнений у пациентов в возрасте 50 лет и старше с ишемической болезнью сердца (ИБС) и сахарным диабетом 2 типа (СД2), без ИМ и (или) инсульта в анамнезе, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Всасывание

Тикагрелор быстро абсорбируется, с медианой Т_max примерно 1.5 ч. Формирование основного циркулирующего в крови метаболита AR-С124910ХХ (также активного) из тикагрелора происходит быстро, с медианой Т_max примерно 2.5 ч. После приема натощак тикагрелора в дозе 90 мг С_max составляет 529 нг/мл и AUС - 3451 нг×ч/мл. Соотношение С_max и AUС метаболита к тикагрелору составляет 0.28 и 0.42 соответственно.

Средняя абсолютная биодоступность тикагрелора составляет 36%. Прием жирной пищи приводит к повышению на 21% AUС тикагрелора и снижению на 22% С_max активного метаболита, но не влияет на С_max тикагрелора или AUС активного метаболита. Эти небольшие изменения имеют минимальную клиническую значимость; поэтому тикагрелор можно назначать вне зависимости от приема пищи.

Тикагрелор в виде суспензии измельченных таблеток в питьевой воде, принятой внутрь или введенной в желудок через назогастральный зонд, биоэквивалентен тикагрелору, принятому внутрь в виде таблеток тикагрелора (AUC и С_max тикагрелора и активного метаболита в диапазоне 80-125%). В случае приема суспензии первоначальная экспозиция (через 0.5 и 1 ч после приема) была выше, чем при приеме тикагрелора в виде таблеток тикагрелора, но в дальнейшем (от 2 до 48 ч) профиль концентраций был практически одинаковым.

Распределение

V_d тикагрелора в равновесном состоянии составляет 87.5 л. Тикагрелор и активный метаболит активно связываются с белками плазмы крови (>99%).

Метаболизм

СYР3А4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм тикагрелора и формирование активного метаболита, и их взаимодействия с другими субстратами СYР3А4 варьируют от активации до ингибирования. Тикагрелор и активный метаболит являются слабыми ингибиторами P-гликопротеина (Pgp).

Основным метаболитом тикагрелора является AR-C124910XX, который также активен, что подтверждается результатами оценки связывания с Р2Y12 рецептором АДФ тромбоцитов in vitro. Системная экспозиция активного метаболита составляет примерно 30-40% от экспозиции тикагрелора.

Выведение

Основной путь выведения тикагрелора - печеночный метаболизм. При введении меченого изотопом тикагрелора в среднем выделяется примерно 84% радиоактивности (57.8% с фекалиями, 26.5% с мочой). Выведение тикагрелора и активного метаболита с мочой составляет менее 1% дозы. В основном активный метаболит выводится с желчью. Средний T_1/2 тикагрелора и активного метаболита составлял 7 и 8.5 ч соответственно.

Линейность (нелинейность)

Тикагрелор демонстрирует линейную фармакокинетику, и экспозиция тикагрелора и активного метаболита (AR-С124910ХХ) примерно пропорциональна дозе вплоть до 1260 мг.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Нарушение функции почек. Экспозиция тикагрелора примерно на 20% ниже, а его активного метаболита примерно на 17% выше у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с терминальным нарушением функции почек, находящихся на гемодиализе, AUC и С_max тикагрелора в дозе 90 мг, полученного в день без диализа, были соответственно на 38% и 51% выше по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Схожее увеличение экспозиции отмечено при применении тикагрелора непосредственно перед диализом, показывая, что тикагрелор не диализируется. Экспозиция активного метаболита увеличивалась в меньшей степени. У пациентов с терминальным нарушением функции почек влияние тикагрелора на ИАТ не зависело от диализа и было аналогично наблюдаемому у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел "Режим дозирования").

Нарушение функции печени. С_max и AUC тикагрелора были на 12% и 23% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой степени по сравнению со здоровыми добровольцами. Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, и его использование у этих пациентов противопоказано (см. разделы "Режим дозирования" и "Противопоказания").

Фармакокинетические параметры тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести не изучены (см. разделы "Режим дозирования", "Противопоказания" и "Особые указания").

Лица пожилого возраста. У пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет и старше) отмечена более высокая экспозиция тикагрелора (С_max и AUC примерно на 25% выше) и активного метаболита по сравнению с молодыми пациентами. Эти различия не считаются клинически значимыми (см. раздел "Режим дозирования").

Пол. У женщин отмечена более высокая экспозиция тикагрелора и активного метаболита по сравнению с мужчинами. Эти различия не считаются клинически значимыми.

Этнические группы. Средняя биодоступность препарата у пациентов-азиатов на 39% выше, чем у пациентов-европеоидов. Биодоступность тикагрелора была на 18% ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. В исследованиях клинической фармакологии экспозиция (С_max и AUC) тикагрелора у японцев была примерно на 40% (20% после коррекции на массу тела) выше, чем у европеоидов. Экспозиция у пациентов-испанцев или латиноамериканцев была схожей с таковой у европеоидов.

Дети

Тикагрелор не показан детям (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Противопоказания").

Механизм действия

Препарат Катилорикс^® содержит в своем составе тикагрелор, представитель химического класса циклопентилтриазолопиримидинов, который является пероральным, селективным и обратимым антагонистом Р2Y12 рецепторов прямого действия и предотвращает аденозиндифосфат-опосредованную Р2Y12-зависимую активацию и агрегацию тромбоцитов. Тикагрелор не предотвращает связывание аденозиндифосфата (АДФ), но его взаимодействие с Р2Y12 рецептором тромбоцитов предотвращает АДФ-индуцированную трансдукцию сигналов. Т.к. тромбоциты участвуют в инициировании и/или развитии тромботических осложнений атеросклероза, было показано, что ингибирование функции тромбоцитов уменьшает риск развития сердечно-сосудистых явлений, таких как сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт.

Тикагрелор имеет дополнительный механизм действия, повышая локальные концентрации эндогенного аденозина путем ингибирования эндогенного равновесного нуклеозидного транспортера 1 типа (ENT-1).

Аденозин образуется локально в местах гипоксии и повреждения тканей путем высвобождения из аденозинтрифосфата и АДФ. Поскольку расщепление аденозина, в сущности, ограничивается внутриклеточным пространством, ингибирование ЕNТ-1 тикагрелором продлевает Т_1/2 аденозина и тем самым увеличивает его локальную внеклеточную концентрацию, усиливая локальный аденозиновый ответ.

Тикагрелор не имеет клинически значимого прямого влияния на аденозиновые рецепторы (A₁, А_2А, А_2В, A₃) и не метаболизируется до аденозина. Аденозин обладает несколькими эффектами, которые включают в себя: вазодилатацию, кардиопротекцию, ингибирование агрегации тромбоцитов, модуляцию воспаления и возникновение одышки, которые могут влиять на клинический профиль тикагрелора.

Было показано, что у здоровых добровольцев и у пациентов с ОКС тикагрелор усиливал следующие эффекты аденозина: вазодилатацию (оцениваемую как увеличение коронарного кровотока у здоровых добровольцев и у пациентов с ОКС), ингибирование функции тромбоцитов (in vitro в цельной крови человека) и одышку. Тем не менее, связь повышенных локальных концентраций аденозина с клиническими исходами (например, показатели заболеваемости и смертности) не доказана.

Фармакодинамические эффекты

Начало действия. У пациентов со стабильным течением ИБС на фоне применения АСК тикагрелор начинает быстро действовать, что подтверждается результатами определения среднего значения ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ): через 0.5 ч после приема нагрузочной дозы 180 мг тикагрелора среднее значение ИАТ составляет примерно 41%, максимальное значение ИАТ 89% достигается через 2-4 ч после приема препарата и поддерживается в течение 2-8 ч. У 90% пациентов окончательное значение ИАТ более 70% достигается через 2 ч после приема препарата.

Конец действия. При планировании АКШ риск кровотечений возрастает, если тикагрелор прекращают менее чем за 96 ч до процедуры.

Данные о переходе с одного препарата на другой

Переход с клопидогрела 75 мг 1 раз/сут на тикагрелор 2 раза/сут приводит к увеличению абсолютного значения ИАТ на 26.4%, а изменение терапии с тикагрелора на клопидогрел приводит к снижению абсолютного значения ИАТ на 24.5%. Можно менять терапию с клопидогрела на тикагрелор без прерывания антитромботического эффекта (см. раздел "Режим дозирования").

Клиническая эффективность и безопасность

Исследование PLATO (острый коронарный синдром)

В исследовании PLAТО участвовало 18624 пациента, у которых за последние 24 ч развились симптомы нестабильной стенокардии, ИМ без подъема сегмента ST или ИМ с подъемом сегмента ST и которые лечились консервативно или посредством ЧКВ или АКШ. На фоне ежедневной терапии АСК тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза/сут сравнивался с клопидогрелом в дозе 75 мг/сут в отношении эффективности в предупреждении развития комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, ИМ или инсульт, за счет влияния на частоту сердечно-сосудистой смерти и ИМ.

Исследование PEGASUS (ИМ в анамнезе)

Исследование PEGASUS ТIMI-54 с участием 21162 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических осложнений при применении тикагрелора в дозе 90 мг 2 раза/сут или в дозе 60 мг 2 раза/сут в комбинации с АСК в низкой дозе по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с ИМ в анамнезе.

В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с ИМ в анамнезе (в течение 1-3 лет до рандомизации) и с как минимум одним из следующих факторов риска развития атеротромбоза: возраст ≥65 лет, сахарный диабет, требующий лекарственной терапии, второй ранее перенесенный ИМ, подтвержденное многососудистое поражение коронарных артерий или хроническое нарушение функции почек нетерминальной стадии.

Тикагрелор в дозе 60 мг 2 раза/сут и в дозе 90 мг 2 раза/сут в комбинации с АСК был эффективен в предотвращении атеротромботических осложнений (комбинированной конечной точки, включающей сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт), с поддержанием постоянного эффекта терапии в течение всего периода исследования, что приводило к снижению относительного риска (СОР) на 16% и снижению абсолютного риска (САР) на 1.27% при применении тикагрелора в дозе 60 мг и снижению СОР на 15% и САР на 1.19% при применении тикагрелора в дозе 90 мг.

При сопоставимой эффективности тикагрелора в дозе 90 мг и в дозе 60 мг лучшие переносимость и профиль безопасности в отношении риска развития кровотечения и одышки показал тикагрелор в дозе 60 мг.

Тикагрелор в дозе 60 мг 2 раза/сут существенно снижал первичную комбинированную конечную точку, включающую сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт, со снижением каждого ее компонента: СОР сердечно-сосудистой смерти на 17%, СОР ИМ на 16% и СОР инсульта на 25%.

Тикагрелор в дозе 60 мг в комбинации с АСК снижал число случаев сердечно-сосудистой смерти и смерти от всех причин, хотя статистическая значимость не была достигнута.

Эффективность тикагрелора в дозе 60 мг 2 раза/сут была продемонстрирована у различных подгрупп пациентов, независимо от массы тела, пола, анамнеза, региона, и не зависит от применения других сердечно-сосудистых средств, включая гиполипидемические препараты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ (иАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы медленных кальциевых каналов, нитраты и ингибиторы протонной помпы (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Исследование THEMIS (ИБС и СД2)

Исследование THEMIS с участием 19220 пациентов проводилось для оценки профилактики атеротромботических событий при применении тикагрелора в комбинации с низкой дозой АСК по сравнению с монотерапией АСК у пациентов с ИБС и СД2.

В исследование включали пациентов в возрасте 50 лет и старше с ИБС, определяемой как ЧКВ в анамнезе (58% популяции исследования) или АКШ в анамнезе (29%), или без коронарной реваскуляризации в анамнезе, но с ангиографически подтвержденным стенозом просвета ≥50% не менее 1 коронарной артерии (20%), и с СД2, получавших терапию гипогликемическим препаратом не менее 6 месяцев до начала исследования. Пациентов с ИМ или инсультом в анамнезе не включали в исследование. В общей популяции исследования THEMIS тикагрелор 2 раза/сут в комбинации с АСК был эффективен в профилактике атеротромботических событий (комбинированная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт) по сравнению с АСК: отношение рисков (ОР) 0.90 (95% доверительный интервал (ДИ): 0.81, 0.99, p=0.0378), что соответствует СОР на 10% и САР на 0.73%. Эффект был обусловлен снижением отдельных компонентов комбинированной конечной точки, ИМ и инсульта, без различия в отношении сердечно-сосудистой смерти.

У пациентов исследования THEMIS, перенесших ЧКВ (n=11154), терапия тикагрелором в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК приводила к профилактике атеротромботических событий (комбинированная конечная точка: сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт): ОР 0.85 (95% ДИ: 0.74, 0.97; номинальное значение р=0.0133), что соответствует СОР на 15%, САР на 1.19% с более благоприятным соотношением "польза-риск", чем в общей популяции исследования THEMIS. При терапии тикагрелором в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК было зарегистрировано меньше событий для каждого из компонентов комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть: 174 (3.1%) против 183 (3.3%), ОР 0.96 (95% ДИ 0.78, 1.18); ИМ: 171 (3.1%) против 216 (3.9%), ОР 0.80 (95% ДИ 0.65, 0.97); инсульт: 96 (1.7%) против 131 (2.3%), ОР 0.74 (95% ДИ 0.57, 0.96)).

Эффект терапии тикагрелором был сопоставим в подгруппах пациентов, сформированных на основании характеристик пациентов, включая массу тела, пол, медицинский анамнез и географический регион.

Дети

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы основная цель в снижении частоты вазоокклюзионных кризов у детей в возрасте от 2 до 18 лет с серповидно-клеточной анемией не была достигнута.

Тикагрелор, главным образом, является субстратом изофермента CYP3A4 и слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Тикагрелор также является субстратом P-гликопротеина (Pgp) и слабым ингибитором Pgp, и может увеличивать экспозицию субстратов Pgp.

Влияние других лекарственных препаратов на тикагрелор

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4

Ингибиторы CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4: совместное применение кетоконазола с тикагрелором увеличивает C_max и AUC тикагрелора в 2.4 и 7.3 раза, соответственно. C_max и AUC активного метаболита понижаются на 89% и 56%, соответственно. Другие мощные ингибиторы CYP3A4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) будут оказывать такие же эффекты, поэтому их совместное применение с тикагрелором противопоказано (см. раздел "Противопоказания" и Особые указания").

Умеренные ингибиторы CYP3A4: совместное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивает C_max тикагрелора на 69%, а AUC в 2.7 раз, и снижает C_max активного метаболита на 38%, а AUC не меняется. Тикагрелор не влияет на плазменные концентрации дилтиазема. Другие умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, ампренавир, апрепитант, эритромицин, флуконазол) будут оказывать схожие эффекты, и их также можно назначать одновременно с тикагрелором.

Индукторы CYP3A

Совместное применение рифампицина с тикагрелором снижает C_max и AUC тикагрелора на 73% и 86%, соответственно. C_max активного метаболита не меняется, а AUC понижается на 46%. Другие индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал), по-видимому, будут снижать экспозицию тикагрелора. Мощные индукторы СYР3А4 могут уменьшать экспозицию и эффективность тикагрелора, поэтому следует избегать их совместного применения с тикагрелором.

Циклоспорин (ингибитор Pgp и CYP3A)

Совместное применение циклоспорина (600 мг) с тикагрелором увеличивает C_max и AUC тикагрелора в 2.3 и 2.8 раз, соответственно. При этом отмечается увеличение AUC активного метаболита на 32% и снижение C_max на 15% в присутствии циклоспорина. Тикагрелор не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.

Другие

По результатам фармакологических исследований взаимодействия сопутствующее применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином и АСК или десмопрессином не влияет на фармакокинетику тикагрелора, его активного метаболита и АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов. В случае наличия клинических показаний к назначению препаратов, влияющих на гемостаз, они должны использоваться с осторожностью в комбинации с тикагрелором (см. раздел Особые указания").

Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами Р-гликопротеина и умеренными ингибиторами СYР3А4 (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если нельзя избежать их совместного применения, оно должно осуществляться с осторожностью (см. раздел "Особые указания").

Отмечено замедление и снижение экспозиции пероральных ингибиторов Р2Y12, включая тикагрелор и его активный метаболит, у пациентов, получавших терапию морфином (снижение экспозиции тикагрелора приблизительно на 35%). Данное взаимодействие может быть связано со снижением моторики ЖКТ и поэтому применимо к другим опиоидам. Клиническая значимость неизвестна, но данные указывают на возможность снижения эффективности тикагрелора у пациентов, одновременно получающих тикагрелор и морфин. У пациентов с ОКС, у которых применение морфина нельзя отсрочить и быстрое ингибирование Р2Y12 считается критически важным, можно рассмотреть возможность применения парентерального ингибитора Р2Y12.

Влияние тикагрелора на другие лекарственные препараты

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4

Симвастатин: сопутствующее применение тикагрелора и симвастатина повышает C_max и AUC симвастатина на 81% и 56%, соответственно, и увеличивает C_max и AUC симвастатиновой кислоты на 64% и 52%, соответственно, при этом, в некоторых случаях эти показатели повышаются в 2-3 раза. Совместное применение симвастатина в дозе выше 40 мг/сут с тикагрелором может приводить к развитию побочных эффектов симвастатина, и необходимо оценить соотношение потенциального риска и пользы. Симвастатин не влиял на плазменную концентрацию тикагрелора. Схожее влияние тикагрелор может оказывать на ловастатин. Не рекомендуется совместное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозе свыше 40 мг.

Аторвастатин: сопутствующее применение аторвастатина и тикагрелора повышает Cmax и AUC аторвастатиновой кислоты на 23% и 36%, соответственно. Подобное увеличение значений C_max и AUC наблюдается для всех метаболитов аторвастатиновой кислоты. Эти изменения признаны клинически не значимыми.

Схожее влияние на другие статины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4, не может быть исключено. В исследовании PLATO пациенты, получавшие тикагрелор, принимали различные статины при отсутствии каких-либо опасений относительно безопасности у 93% пациентов, принимавших эту группу препаратов.

Тикагрелор – слабый ингибитор изофермента CYP3A4. Совместное применение тикагрелора и субстратов изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприд или алкалоиды спорыньи) не рекомендуется, т.к. тикагрелор может увеличивать экспозицию этих препаратов.

Субстраты Рgp (включая дигоксин, циклоспорин)

Сопутствующее применение тикагрелора с дигоксином повышало C_max и AUC дигоксина на 75% и 28%, соответственно. При совместном приеме с тикагрелором среднее значение минимальной концентрации дигоксина увеличивалось примерно на 30%, в некоторых индивидуальных случаях в 2 раза. C_max и AUC тикагрелора и его активного метаболита при применении дигоксина не менялись. Поэтому рекомендуется проводить соответствующий клинический и/или лабораторный мониторинг (ЧСС, и, при наличии клинических показаний, также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови) при одновременном применении тикагрелора и Pgp-зависимых препаратов с узким терапевтическим индексом, наподобие дигоксина. Не отмечено влияния тикагрелора на концентрацию циклоспорина в крови. Влияние тикагрелора на другие субстраты Pgp не изучалось.

Лекарственные препараты, метаболизируемые изоферментом CYP2C9

Сопутствующее применение тикагрелора и толбутамида не меняло плазменные концентрации ни одного из этих препаратов, что свидетельствует о том, что тикагрелор не является ингибитором изофермента CYP2C9, и, маловероятно, что он влияет на CYP2C9-опосредованный метаболизм препаратов, подобных варфарину и толбутамиду.

Оральные контрацептивы

Совместное применение тикагрелора, левоноргестрела и этинилэстрадиола увеличивает экспозицию этинилэстрадиола примерно на 20%, но не влияет на фармакокинетику левоноргестрела. Не ожидается клинически значимого воздействия на эффективность контрацепции при одновременном применении левоноргестрела, этинилэстрадиола и тикагрелора.

Лекарственные препараты, способные вызвать брадикардию

В связи с выявлением, в основном, бессимптомных желудочковых пауз и брадикардии, следует с осторожностью принимать тикагрелор одновременно с лекарственными средствами, которые способны вызвать брадикардию (см. раздел "Особые указания"). Однако в исследовании PLATO не наблюдалось клинически значимых НЛР при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали бета-адреноблокаторы, 33% – блокаторы медленных кальциевых каналов, дилтиазем и верапамил, и 4% – дигоксин).

Другая сопутствующая терапия

В клинических исследованиях тикагрелор преимущественно назначался совместно с АСК, ингибиторами протонной помпы, статинами, бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II в рамках длительного приема для лечения сопутствующих заболеваний, а также с гепарином, низкомолекулярными гепаринами, ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов для в/в введения в рамках краткосрочной терапии. По результатам этих исследований не выявлено клинически значимых нежелательных взаимодействий. Совместное применение тикагрелора с гепарином, эноксапарином или десмопрессином не оказывало влияние на АЧТВ, активированное время свертывания (АВС) и исследование фактора Xa, однако вследствие потенциального фармакодинамического взаимодействия, требуется соблюдать осторожность при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз.

В связи с сообщениями о подкожных кровоизлияниях на фоне применения СИОЗС (например, пароксетин, сертралин и циталопрам), рекомендуется соблюдать осторожность при их совместном приеме с тикагрелором, поскольку возможно повышение риска развития кровотечения.

Грейпфрутовый сок

При ежедневном употреблении больших объемов грейпфрутового сока (по 200 мл 3 раза в день) было отмечено 2-кратное увеличение экспозиции тикагрелора. Ожидается, что такое увеличение экспозиции тикагрелора не имеет клинического значения для большинства пациентов.

Перед началом применения препарата Катилорикс^® (в комбинации с АСК) пациенты должны прекратить текущую антиагрегантную терапию.

Пациенты, принимающие препарат Катилорикс^®, должны ежедневно принимать низкую поддерживающую дозу АСК (75-150 мг), если отсутствуют специфические противопоказания.

ИМ в анамнезе

Пациентам с ИМ в анамнезе (ИМ перенесен 1 год и более назад) не требуется нагрузочная доза препарата Катилорикс^®, рекомендуемая доза - 60 мг 2 раза/сут.

Рекомендуется длительная терапия препаратом Катилорикс^®, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата (см. раздел "Фармакологическое действие"). Опыт применения препарата Катилорикс^® 60 мг свыше трех лет у пациентов с ИМ в анамнезе отсутствует.

Пациенты могут начать терапию препаратом Катилорикс^® 60 мг 2 раза/сут через 1 год после ИМ, независимо от предшествовавшей антиагрегантной терапии и от наличия перерывов в терапии.

Пациенты, начавшие прием препарата Катилорикс^® 90 мг 2 раза/сут в период острого коронарного синдрома (ОКС), через 1 год могут продолжить терапию препаратом Катилорикс^® 60 мг 2 раза/сут без перерывов.

ИБС и СД2 у пациентов, перенесших ЧКВ

Пациентам в возрасте 50 лет и старше с ИБС и СД2, без ИМ и (или) инсульта в анамнезе, перенесшим ЧКВ, не требуется нагрузочная доза, рекомендуемая доза - 60 мг 2 раза/сут. Рекомендуется длительная терапия препаратом Катилорикс^®, кроме случаев клинической необходимости в досрочной отмене препарата (см. раздел "Фармакологическое действие").

Пропуск приема дозы

Следует избегать перерывов в терапии. Пациент, пропустивший прием препарата Катилорикс^®, должен принять только одну таблетку 60 мг (следующая доза) в намеченное время.

Преждевременная отмена терапии

Преждевременная отмена любой антиагрегантной терапии, включая препарат Катилорикс^®, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта в результате основного заболевания (см. раздел "Особые указания").

Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата.

Перевод на терапию

При переводе пациентов на препарат Катилорикс^® первую дозу следует назначить через 24 ч после приема последней дозы другого антиагрегантного препарата.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции печени

Не требуется коррекции дозы препарата пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Не проводились исследования тикагрелора у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени, поэтому применение тикагрелора у этих пациентов противопоказано (см. разделы "Фармакокинетика", "Противопоказания" и "Особые указания").

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Для приема внутрь. Препарат Катилорикс^® можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Для пациентов с затруднением глотания таблетку препарата Катилорикс^® 60 мг следует измельчить до состояния мелкого порошка, размешать в 1/2 стакана питьевой воды и сразу же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительной 1/2 стакана питьевой воды и выпить полученную суспензию. Суспензию можно также вводить через назогастральный зонд (СН8 или большего размера). После введения суспензии необходимо промыть назогастральный зонд водой для того, чтобы доза препарата полностью попала в желудок пациента.

Симптомы

Тикагрелор хорошо переносится в однократной дозе препарата до 900 мг. В единственном исследовании с увеличением дозы неблагоприятное воздействие на ЖКТ было дозолимитирующим. Другими клинически значимыми нежелательными реакциями, которые могли наблюдаться при передозировке, были одышка и желудочковые паузы. В случае передозировки рекомендуется осуществлять наблюдение на предмет этих НЛР и проводить мониторирование ЭКГ.

Лечение

В настоящее время антидот для устранения эффектов тикагрелора неизвестен, тикагрелор не выводится при гемодиализе (см. раздел "Фармакокинетика"). При передозировке следует проводить симптоматическую терапию в соответствии с локальными стандартами. В связи с ингибированием тромбоцитов увеличение продолжительности кровотечения является ожидаемым фармакологическим действием передозировки препаратом Катилорикс^®. При развитии кровотечения необходимо проводить соответствующие поддерживающие мероприятия.

• повышенная чувствительность к тикагрелору или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• активное патологическое кровотечение;
• внутричерепное кровоизлияние в анамнезе;
• нарушение функции печени тяжелой степени;
• совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром);
• беременность;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью:

• предрасположенность к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, нарушением функции печени средней степени тяжести, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением) или повышенный риск травмы;
• сопутствующая терапия препаратами, повышающими риск кровотечений (т.е. НПВП, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики) в течение 24 ч до приема препарата Катилорикс^®;
• ранее перенесенный ишемический инсульт при длительности терапии более одного года (для пациентов с ИМ в анамнезе);
• пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести;
• пациенты с риском развития брадикардии (например, пациенты без электрокардиостимулятора с синдромом слабости синусового узла (СССУ), с атриовентрикулярной блокадой II или III степени; обмороком, связанным с брадикардией); совместное применение с препаратами, способными вызвать брадикардию;
• пациенты с бронхиальной астмой (БА) и хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ);
• пациенты в возрасте 75 лет и старше;
• пациенты с нарушением функции почек умеренной или тяжелой степени тяжести;
• пациенты, получающие терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II;
• пациенты с гиперурикемией или подагрическим артритом;
• сопутствующая терапия дигоксином; мощными ингибиторами Р-гликопротеина и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, верапамил и хинидин); селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (например, пароксетин, сертралин и циталопрам); препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующие методы контрацепции, чтобы избежать беременности во время терапии препаратом Катилорикс^®.

Беременность

Данные о применении тикагрелора у беременных женщин отсутствуют или ограничены.

В исследованиях на животных тикагрелор вызывал незначительное снижение прибавки массы тела у самок, снижение жизнеспособности новорожденного животного и его массы тела, замедление роста. Препарат Катилорикс^® противопоказан во время беременности.

Период грудного вскармливания

Доступные фармакодинамические, токсикологические данные у животных показали, что тикагрелор и его активные метаболиты выделяются с молоком. Не может быть исключен риск для новорожденного/младенца. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Катилорикс^® необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери. Препарат Катилорикс^® противопоказан в период кормления ребенка грудью.

Фертильность

Тикагрелор не оказывал влияния на фертильность самцов и самок животных.

Риск развития кровотечения

При назначении препарата Катилорикс^® пациентам с повышенным риском развития кровотечений следует оценить соотношение пользы от профилактики атеротромботических осложнений и риска развития кровотечений.

При наличии клинических показаний препарат Катилорикс^® должен применяться с осторожностью в следующих группах пациентов:

• предрасположенность пациентов к развитию кровотечения (например, в связи с недавно полученной травмой, недавно проведенной операцией, нарушениями свертываемости крови, нарушением функции печени средней степени тяжести, активным или недавним желудочно-кишечным кровотечением) или пациенты с повышенным риском травмы. Применение препарата Катилорикс^® противопоказано у пациентов с активным патологическим кровотечением, внутричерепным кровоизлиянием в анамнезе, нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел "Противопоказания");
• сопутствующее применение препаратов, которые могут повысить риск развития кровотечения (например, НПВП, пероральные антикоагулянты и/или фибринолитики, принимаемые в течение 24 ч до приема препарата Катилорикс^®).

В исследовании с участием здоровых добровольцев трансфузия тромбоцитов не приводила к прекращению антитромбоцитарного эффекта препарата Катилорикс^® и, вероятно, не окажет клинического эффекта у пациентов с кровотечением. Т.к. при сопутствующем применении препарата Катилорикс^® и десмопрессина не уменьшалось стандартизированное время кровотечения, то маловероятно, что десмопрессин будет эффективно купировать кровотечение (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Антифибринолитическая терапия (аминокапроновая кислота или транексамовая кислота) и/или терапия рекомбинантным фактором VIIa могут усиливать гемостаз. После установления причины кровотечения и его купирования можно возобновить терапию препаратом Катилорикс^®.

Хирургические операции

Перед запланированной операцией или началом приема новых препаратов пациенту следует проинформировать врача о том, что он принимает препарат Катилорикс^®.

В исследовании PLATO у пациентов, подвергавшихся аортокоронарному шунтированию (АКШ), при применении тикагрелора было больше кровотечений в сравнении с клопидогрелом при прекращении терапии за 1 день до хирургического вмешательства, но частота развития больших кровотечений после отмены терапии за 2 или более дней до хирургического вмешательства была схожей в сравнении с клопидогрелом (см. раздел "Побочное действие"). Если пациент подвергается плановой операции и нежелателен антитромботический эффект, то терапию препаратом Катилорикс^® следует прекратить за 5 дней до операции.

Пациенты с перенесенным ишемическим инсультом

Пациенты с ОКС с ранее перенесенным ишемическим инсультом могут принимать препарат Катилорикс^® в течение до 12 месяцев (исследование PLATO).

В исследования PEGASUS (ИМ в анамнезе) и THEMIS (ИБС и СД2) не были включены пациенты с предшествующим ишемическим инсультом. Поэтому, при отсутствии данных следует с осторожностью проводить терапию длительностью более 1 года (для пациентов с ИМ в анамнезе).

Пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести

Применение препарата Катилорикс^® противопоказано у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (см. разделы "Режим дозирования" и "Противопоказания"). Следует соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести, учитывая ограниченный опыт применения препарата у пациентов этой группы (см. разделы "Режим дозирования" и "Фармакокинетика").

Брадиаритмия

При суточном мониторировании электрокардиограммы (ЭКГ) по Холтеру отмечено повышение частоты, в основном, бессимптомных желудочковых пауз во время терапии тикагрелором по сравнению с клопидогрелом. В исследованиях фазы 3 по оценке безопасности и эффективности тикагрелора явления брадиаритмии регистрировали со схожей частотой для тикагрелора и препаратов сравнения (плацебо, клопидогрел и АСК). Пациенты с повышенным риском развития брадикардии (например, пациенты без электрокардиостимулятора, у которых диагностирован СССУ, атриовентрикулярная блокада II или III степени, обморок, связанный с брадикардией) были исключены из исследований тикагрелора по изучению исходов. Поэтому, в связи с ограниченным клиническим опытом применения у этих пациентов, рекомендуется с осторожностью назначать им препарат Катилорикс^® (см. раздел "Фармакологическое действие").

Также следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Катилорикс^® с препаратами, способными вызвать брадикардию. Однако в исследовании PLATO не отмечалось клинически значимых НЛР при совместном применении с одним или более препаратами, которые могут вызвать брадикардию (например, 96% пациентов одновременно принимали бета-адреноблокаторы, 33% - блокаторы медленных кальциевых каналов, дилтиазем и верапамил, и 4% - дигоксин) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). В ходе подысследования с применением суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом больше пациентов в острой фазе ОКС имели желудочковые паузы ≥3 секунд. Повышение числа желудочковых пауз, зарегистрированных с помощью суточного мониторирования по Холтеру, на фоне приема тикагрелора отмечалось чаще у пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению с общей популяцией в острой фазе ОКС, но не в первый месяц терапии и не по сравнению с клопидогрелом. Паузы у этих пациентов не сопровождались последующими нежелательными клиническими последствиями (обмороки и установка электрокардиостимулятора).

При постмаркетинговом применении тикагрелора отмечены случаи брадиаритмии и атриовентрикулярной блокады (см. раздел "Побочное действие"), преимущественно у пациентов с ОКС, при котором ишемия миокарда и сопутствующий прием препаратов, снижающих ЧСС или влияющих на проводимость, потенциально могли оказывать влияние. Клиническое состояние пациента и сопутствующие лекарственные препараты следует оценивать в качестве потенциальных причин до корректировки терапии.

Одышка

Сообщалось о развитии одышки у пациентов, принимавших тикагрелор. Одышка обычно слабой или умеренной интенсивности, часто проходит без прекращения терапии. У пациентов с БА/ХОБЛ может быть повышен абсолютный риск одышки на приеме препарата Катилорикс^® (см. раздел "Побочное действие"). Тикагрелор следует принимать с осторожностью у пациентов с БА и/или ХОБЛ в анамнезе. Механизм одышки при приеме тикагрелора не выяснен. Если у пациента развился новый эпизод одышки, сохраняется или усилилась одышка во время применения препарата Катилорикс^®, то необходимо провести полноценное обследование, и в случае непереносимости, прием препарата следует прекратить.

Центральное апноэ сна

Сообщалось о случаях центрального апноэ сна, включая дыхание Чейна-Стокса, при постмаркетинговом применении тикагрелора. При подозрении на центральное апноэ сна следует оценить необходимость дальнейшего клинического обследования.

Повышение концентрации креатинина

На фоне терапии тикагрелором концентрация креатинина может увеличиться. Механизм этого эффекта неизвестен (см. раздел "Побочное действие"). Оценку функции почек необходимо проводить в соответствии с рутинной клинической практикой. У пациентов с ОКС оценку функции почек рекомендуется также проводить через месяц после начала терапии тикагрелором, а обращая особое внимание на пациентов в возрасте 75 лет и старше, пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью и получающих терапию антагонистами рецепторов ангиотензина II.

Повышение концентрации мочевой кислоты

На фоне терапии тикагрелором концентрация мочевой кислоты может повышаться (см. раздел "Побочное действие"). Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с гиперурикемией или подагрическим артритом в анамнезе. В качестве превентивной меры следует избегать применения тикагрелора у пациентов с гиперурикемической нефропатией.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

ТТП на фоне применения тикагрелора отмечалась очень редко. ТТП является серьезным состоянием и требует незамедлительного лечения.

Влияние на результаты лабораторного анализа

Анализ тромбоцитарной функции в рамках диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении

У пациентов, принимавших тикагрелор, были получены ложноотрицательные результаты анализа тромбоцитарной функции в рамках диагностики ГИТ. Это связано с ингибированием тикагрелором рецепторов P2Y12 тромбоцитов здоровых доноров при проведении теста в сыворотке/плазме крови пациента. При интерпретации результатов анализа тромбоцитарной функции в рамках диагностики ГИТ следует учитывать информацию о сопутствующей терапии тикагрелором.

Перед рассмотрением возможности отмены приема тикагрелора следует оценить пользу и риск продолжения терапии, принимая во внимание и протромботическое состояние вследствие ГИТ, и повышенный риск кровотечения на фоне совместного применения антикоагулянта и тикагрелора.

Другие

На основании наблюдаемой в исследовании PLAТО взаимосвязи между поддерживающей дозой АСК и эффективностью тикагрелора по сравнению с клопидогрелом, совместное применение высокой поддерживающей дозы АСК (более 300 мг) и тикагрелора не рекомендуется.

Совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами СYР3А4 (например, кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) противопоказано (см. раздел "Противопоказания"), т.к. оно может привести к значительному повышению экспозиции тикагрелора (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Совместное применение тикагрелора с мощными индукторами СYР3А4 (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином и фенобарбиталом) не рекомендуется, т.к. их совместный прием может снижать экспозицию и эффективность тикагрелора (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Совместное применение тикагрелора и субстратов СYР3А4 с узким терапевтическим индексом (например, цизаприда и алкалоидов спорыньи) не рекомендовано, т.к. тикагрелор может увеличить экспозицию этих препаратов. Совместное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозе более 40 мг не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

При совместном применении дигоксина и тикагрелора рекомендован тщательный клинический и лабораторный мониторинг (ЧСС и, при наличии клинических показаний, также ЭКГ и концентрации дигоксина в крови).

Нет данных о совместном применении тикагрелора с мощными ингибиторами Р-гликопротеина и умеренными ингибиторами изофермента СYР3А4 (например, верапамил и хинидин), которые могут повысить экспозицию тикагрелора. Если нельзя избежать их совместного применения, оно должно осуществляться с осторожностью (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Прекращение терапии

Досрочная отмена любой антиагрегантной терапии, включая препарат Катилорикс^®, может повысить риск сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта в результате основного заболевания. Необходимо избегать преждевременного прекращения приема препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Тикагрелор не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Сообщалось о случаях развития головокружения и спутанности сознания при терапии тикагрелором. Поэтому пациенты, испытывающие подобные симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и другими механизмами.

Резюме профиля безопасности

Профиль безопасности тикагрелора изучался в масштабной программе клинических исследований, в которой более 58000 пациентов и здоровых добровольцев получали тикагрелор. Ниже представлены данные о нежелательных лекарственных реакциях (НЛР), отмеченных в клинических исследованиях или при постмаркетинговом применении тикагрелора, включая информацию из клинических исследований, относящихся к одобренным показаниям (PLATO, PEGASUS и THEMIS). Информация об этих исследованиях приведена в разделе "Фармакологическое действие".

В исследовании PLATO пациенты, получавшие тикагрелор, чаще прекращали терапию из-за развития НЛР, чем пациенты, получавшие клопидогрел (7.4% по сравнению с 5.4%). В исследовании PEGASUS у пациентов, получавших тикагрелор, частота отмены терапии из-за НЛР была выше, чем у пациентов, получавших монотерапию АСК (16.1% в группе тикагрелора 60 мг в комбинации с АСК и 8.5% в группе монотерапии АСК). В исследовании THEMIS у пациентов, перенесших ЧКВ, частота прекращения терапии из-за развития НЛР составила 21.3% при приеме тикагрелора в комбинации с АСК по сравнению с 13% при монотерапии АСК.

Наиболее часто отмечавшимися НЛР у пациентов, принимавших тикагрелор, были кровотечения и одышка (см. раздел "Особые указания").

Табличное резюме нежелательных реакций

НЛР, отмеченные в клинических исследованиях или при постмаркетинговом применении тикагрелора, распределены по классу систем органов и частоте развития и перечислены в порядке убывания серьезности. Частота развития НЛР определяется с использованием следующих категорий: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

^a Например кровотечение из опухоли мочевого пузыря, из опухоли желудка, из опухоли толстой кишки.

^b Например повышенная склонность к образованию кровоподтеков, спонтанная гематома, геморрагический диатез.

^c Отмечено при постмаркетинговом применении.

^d Приведена частота отклонений лабораторных показателей (повышение концентрации мочевой кислоты выше верхней границы нормы от исходного значения, которое было в пределах нормы или менее нижней границы нормы. Повышение концентрации креатинина >50% от исходного значения), а не частота сообщений о НЛР.

^e Например конъюнктивальное, ретинальное, интраокулярное кровоизлияние.

^f Например, эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье.

^g Например, гингивальное кровотечение, ректальное кровотечение, кровотечение из язвы желудка.

^h Например, экхимоз, кожная геморрагия, петехия.

ⁱНапример, гемартроз, кровоизлияние в мышцу.

^jНапример, гематурия, геморрагический цистит.

^k Например, вагинальное кровотечение, гематоспермия, постменопаузальное кровотечение.

^l Например ушиб, травматическая гематома, травматическое кровотечение.

^m Т.е. спонтанное, связанное с процедурами или травматическое внутричерепное кровоизлияние.

Описание отдельных нежелательных реакций

Кровотечение

В исследованиях PLATO, PEGASUS и THEMIS использовались следующие определения кровотечения.

Большое летальное/угрожающее жизни кровотечение по определению PLATO: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или кровотечение в полость перикарда с тампонадой сердца; или c гиповолемическим шоком или тяжелой артериальной гипотензией, требующие применения вазоконстрикторов/инотропных препаратов или проведения оперативного вмешательства, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина более чем на 50 г/л, или трансфузией 4 или более единиц эритроцитов.

Только для исследования THEMIS. В случае кровотечения, связанного с АКШ: летальное кровотечение или периоперационное внутричерепное кровотечение, или повторная операция после закрытия разреза при стернотомии для контроля кровотечения, или трансфузия ≥5 единиц цельной крови или эритроцитарной массы в течение 48 ч (трансфузия через систему Cell Saver не будет учитываться при расчете препаратов крови), или выделение из дренажной плевральной трубки >2 л в течение 24 ч.

Большое иное кровотечение по определению PLATO: вызывающее существенную недееспособность пациента, или клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением концентрации гемоглобина на 30-50 г/л, или трансфузией 2-3 единиц эритроцитов.

Малое кровотечение по определению PLATO: требует медицинского вмешательства для остановки или лечения кровотечения.

Большое кровотечение по определению TIMI: летальное, или любое внутричерепное кровоизлияние, или клинически явные признаки кровотечения, связанного со снижением концентрации гемоглобина на 50 г/л или более, или, если данные о гемоглобине отсутствуют, то снижение гематокрита на ≥15%.

Только для исследования THEMIS. В случае кровотечения, связанного с АКШ: летальное кровотечение или периоперационное внутричерепное кровотечение, или повторная операция после закрытия разреза при стернотомии для контроля кровотечения, или трансфузия ≥5 единиц цельной крови или эритроцитарной массы в течение 48 ч (трансфузия через систему Cell Saver не будет учитываться при расчете препаратов крови), или выделение из дренажной плевральной трубки >2 л в течение 24 ч.

Большое иное кровотечение по определению TIMI: не летальное, не внутричерепное большое кровотечение по определению TIMI.

Малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л.

Только для исследования THEMIS

Малое кровотечение по определению TIMI: клинически явное кровотечение, сопровождающееся снижением уровня гемоглобина на 30-50 г/л или снижением гематокрита на ≥10% до <15%, или при отсутствии наблюдаемой кровопотери, снижение концентрации гемоглобина на ≥40 г/л или снижение гематокрита на ≥12%.

Кровотечение, требующее медицинского вмешательства, по определению TIMI: требует медицинского вмешательства или приводит к госпитализации, или неотложному обследованию.

Летальное кровотечение: приводит к смерти пациента в течение 7 суток.

Данные о случаях кровотечений в исследовании PLATO (оценка по Каплану-Мейеру (%) к 12 месяцу)

Тикагрелор и клопидогрел не различались по частоте больших кровотечений в целом по критериям PLATO (11.6% и 11.2%, соответственно), летальных/угрожающих жизни кровотечений по критериям PLATO (5.8% в обеих группах). Однако частота совокупности больших и малых кровотечений по критериям PLATO была выше в группе тикагрелора (16.1%) по сравнению с клопидогрелом (14.6%, р=0.0084). Отмечено несколько случаев летального кровотечения: 20 (0.2% пациентов) в группе тикагрелора и 23 (0.3% пациентов) в группе клопидогрела.

Возраст, пол, масса тела, этническая принадлежность, географический регион, сопутствующие заболевания, сопутствующая терапия, анамнез, включая предшествующий инсульт и ТИА, не влияли на частоту больших кровотечений в целом и несвязанных с процедурами по критериям PLATO. Не было выявлено групп с повышенным риском кровотечений.

Кровотечение, связанное с АКШ: в исследовании PLATO у 42% пациентов из 1584 (12% из когорты), подвергнутых АКШ, развивались большие летальные/угрожающие жизни кровотечения без различий в обеих группах лечения. Летальное кровотечение, связанное с АКШ, отмечалось у 6 пациентов в каждой группе лечения (см. раздел "Особые указания").

Кровотечение, не связанное с АКШ, и кровотечение, не связанное с процедурами: тикагрелор и клопидогрел не отличались по частоте случаев большого летального/угрожающего жизни кровотечения, не связанного с АКШ по критериям PLATO, но при применении тикагрелора чаще развивались большие кровотечения в целом по критериям PLATO (4.5% по сравнению с 3.8%; р=0.0264). Если удалить случаи развития кровотечений, связанных с процедурами, в группе тикагрелора отмечалось больше кровотечений (3.1%), чем в группе клопидогрела (2.3%; р=0.0058). Прекращение лечения вследствие кровотечений, не связанных с процедурами, было более частым на фоне тикагрелора (2.9%) по сравнению с клопидогрелом (1.2%, p<0.001).

Внутричерепное кровоизлияние: в группе тикагрелора развивалось больше внутричерепных кровоизлияний, не связанных с процедурами (n=27 кровоизлияний у 26 пациентов, 0.3%), чем в группе клопидогрела (n=14 кровоизлияний, 0.2%), из которых 11 кровоизлияний при применении тикагрелора и 1 при применении клопидогрела были летальными. Однако не было значимых различий по общему числу летальных кровотечений. Процент внутричерепных кровоизлияний был низким в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.

Данные о случаях кровотечений в исследовании PEGASUS (оценка по Каплану-Мейеру (%) на 36-й месяц)

В исследовании PEGASUS большие кровотечения по определению TIMI при применении тикагрелора 60 мг 2 раза/сут возникали чаще (2.3%), чем при монотерапии АСК (1.1%). Не наблюдалось повышения риска летальных кровотечений; а только незначительное увеличение частоты внутричерепного кровоизлияния (0.6%) по сравнению с монотерапией АСК (0.5%). Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 11 (0.3%) в группе тикагрелора 60 мг и 12 (0.3%) в группе монотерапии АСК. Повышенный риск развития больших кровотечений по определению TIMI при применении тикагрелора 60 мг был обусловлен, главным образом, более высокой частотой других больших кровотечений по определению TIMI за счет явлений со стороны ЖКТ.

На фоне применения тикагрелора 60 мг отмечено повышение частоты больших или малых кровотечений по определению TIMI (3.4% при применении тикагрелора 60 мг по сравнению с 1.4% при монотерапии АСК), больших кровотечений по определению PLATO (3.5% по сравнению с 1.4%) и больших или малых кровотечений по определению PLATO (15.2% по сравнению с 6.2%). Прекращение лечения вследствие кровотечений было более частым при приеме тикагрелора 60 мг, чем при монотерапии АСК (6.2% и 1.5%, соответственно). Большинство этих кровотечений были менее тяжелыми (классифицировали как кровотечения, требующие медицинского вмешательства, по определению TIMI), например, носовое кровотечение, кровоподтек, гематомы.

Профиль большого кровотечения по определению TIMI, большого или малого кровотечения по определению TIMI и большого кровотечения по определению PLATO у тикагрелора 60 мг был сопоставим в нескольких заранее определенных подгруппах (например, в зависимости от возраста, пола, массы тела, расы, географического региона, сопутствующих заболеваний, сопутствующей терапии и истории болезни).

Внутричерепное кровоизлияние: спонтанное внутричерепное кровоизлияние отмечали со схожей частотой при применении тикагрелора в дозе 60 мг и монотерапии АСК (по 13 случаев, 0.2% в каждой группе лечения). Частота внутричерепных кровоизлияний вследствие травмы или процедуры была немного выше при терапии тикагрелором в дозе 60 мг (15 случаев, 0.2%) по сравнению с монотерапией АСК (10 случаев, 0.1%). Отмечено 6 летальных внутричерепных кровоизлияний при приеме тикагрелора 60 мг и 5 летальных внутричерепных кровоизлияний - при монотерапии АСК. Частота внутричерепных кровоизлияний была низкой в обеих группах лечения, учитывая значительные сопутствующие заболевания и факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений в исследуемой популяции.

Данные о случаях кровотечений в исследовании THEMIS у пациентов, перенесших ЧКВ

Данные по кровотечениям в исследовании THEMIS у пациентов, перенесших ЧКВ, приведены ниже.

Анализ случаев кровотечений: частота кровотечений в группах терапии через 36 месяцев, оценка по Каплану-Мейеру (пациенты с ЧКВ, исследование THEMIS)

Отмечено несколько случаев летальных кровотечений: 6 в группе тикагрелора в комбинации с АСК и 6 в группе монотерапии АСК. Количество пациентов с внутричерепным кровоизлиянием в группе тикагрелора в комбинации с АСК составило 33, а в группе монотерапии АСК - 31.

Прекращение лечения вследствие кровотечений у пациентов, перенесших ЧКВ, было более частым при терапии препаратом тикагрелора в комбинации с АСК по сравнению с монотерапией АСК (4.7% и 1.3%, соответственно). Наиболее частыми типами кровотечений, приводившими к прекращению применения препарата тикагрелора, были носовое кровотечение и склонность к образованию кровоподтеков.

Одышка

В исследовании PLATO нежелательные реакции в виде одышки (одышка, одышка в покое, одышка при физической нагрузке, пароксизмальная ночная одышка и ночная одышка) развивались у 13.8% пациентов, получавших тикагрелор в дозе 90 мг 2 раза/сут, и у 7.8% пациентов, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг 1 раз/сут. По оценке исследователей, у 2.2% пациентов из группы тикагрелора одышка была связана с терапией. Большинство случаев одышки были слабыми и умеренными по своей интенсивности и часто разрешались без отмены проводимой терапии. Обычно одышка развивалась в начале терапии и у 87% пациентов возникла в виде однократного эпизода. Одышка в виде серьезной НЛР отмечалась у 0.7% пациентов, получавших тикагрелор, и у 0.4% пациентов, принимавших клопидогрел.

Пациенты, у которых отмечали развитие одышки, были более пожилого возраста, зачастую у них до начала терапии тикагрелором была отмечена одышка, хроническая сердечная недостаточность, ХОБЛ или БА. Данные исследования PLAТО не свидетельствуют о том, что более высокая частота одышки на фоне тикагрелора связана с развитием нового или ухудшением имеющегося заболевания сердца или легких. Тикагрелор не влияет на показатели функции внешнего дыхания (см. раздел "Особые указания").

В исследовании PEGASUS одышка отмечалась у 14.2% пациентов, получавших тикагрелор в дозе 60 мг 2 раза/сут, и у 5.5% пациентов, получавших монотерапию АСК. Как и в исследовании PLAТО, в большинстве случаев одышка была слабой или умеренной степени интенсивности (см. раздел "Особые указания").

В исследовании THEMIS среди перенесших ЧКВ пациентов одышка отмечалась у 22% пациентов, принимавших тикагрелор 2 раза/сут в комбинации с АСК, и у 7.5% пациентов, получавших монотерапию АСК. Большинство случаев одышки были слабой и умеренной интенсивности (см. раздел "Особые указания").

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации мочевой кислоты

В исследовании PLATO концентрация мочевой кислоты в сыворотке повышалась выше верхней границы нормы у 22% пациентов, получавших тикагрелор, по сравнению с 13% пациентов, получавших клопидогрел. Соответствующее количество в исследовании PEGASUS составило 9.1%, 8.8% и 5.5% в группах тикагрелора 90 мг, 60 мг и плацебо, соответственно. Средняя концентрация мочевой кислоты в сыворотке повышалась примерно на 15% при применении тикагрелора по сравнению с примерно 7.5% при применении клопидогрела, и после прекращения терапии снизилась примерно до 7% в группе тикагрелора, без снижения в группе клопидогрела. В исследовании PEGASUS было отмечено обратимое повышение средней концентрации мочевой кислоты в сыворотке на 6.3% и 5.6% при применении тикагрелора 90 мг и 60 мг соответственно, по сравнению со снижением на 1.5% в группе плацебо. В исследовании PLATO частота развития подагрического артрита составила 0.2% при применении тикагрелора против 0.1% при применении клопидогрела. Частота развития подагры/подагрического артрита в исследовании PEGASUS составила 1.6%, 1.5% и 1.1% в группах тикагрелора 90 мг, 60 мг и плацебо соответственно.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

• I74 - Эмболия и тромбоз артерий
• I25.5 - Ишемическая кардиомиопатия
• I25.2 - Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда
• Z95.1 - Наличие аортокоронарного шунтового трансплантата
• Z95.9 - Наличие сердечного и сосудистого имплантата и трансплантата неуточненных

1 таб.

тикагрелор 60 мг

Вспомогательные вещества: маннитол, кальция гидрофосфат безводный, кроскармеллоза натрия, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) низкозамещенная, магния стеарат; композиция для пленочного покрытия: поливиниловый спирт, титана диоксид (E171), макрогол 3350/4000, тальк.