Метотрексат-Эбеве в Ставрополе

-        Острые лейкозы (особенно лимфобластный и миелобластный варианты);

-        неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркому;

-        остеогенная саркома и саркома мягких тканей.

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе пути введения, режима и доз, в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Препарат Метотрексат-Эбеве в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий применяется только внутривенно.

Следует избегать контакта кожи и слизистых с метотрексатом. В случае загрязнения пораженные участки следует немедленно промыть большим количеством воды.

Препарат Метотрексат-Эбеве в лекарственной форме концентрат для приготовления раствора для инфузий (100 мг/мл) не пригоден для интратекального, внутримышечного или внутриартериального введения.

Применяют следующие режимы дозирования (представленные схемы лечения приводятся исключительно в качестве примеров):

Острые лейкозы (лимфобластный и миелобластный варианты) и неходжкинские лимфомы: 200–500 мг/м² путем внутривенной инфузии 1 раз в 2–4 недели.

Высокодозная терапия острого лимфобластного лейкоза, неходжкинских лимфом, остеогенной саркомы и саркомы мягких тканей: 1–12 г/м² в виде 3–24 часовой внутривенной инфузии каждые 1–3 недели с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 часов в дозе 3–40 мг/м² (обычно 15 мг/м²) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48–72 ч (см. инструкцию по применению кальция фолината).

Пациенты с нарушением функции почек

При применении препарата Метотрексат-Эбеве у пациентов с почечной недостаточностью рекомендуется коррекция дозы. При клиренсе креатинина более 80 мл/мин нет необходимости в коррекции дозы; при клиренсе креатинина равном 80 мл/мин рекомендуемую дозу препарата следует снизить на 25%; при клиренсе креатинина равном 60 мл/мин рекомендуемую дозу препарата следует снизить на 37%; при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин применять препарат не рекомендуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Метотрексат-Эбеве следует применять с крайней осторожностью или не применять вообще, особенно у пациентов с текущими или перенесенными заболеваниями печени, в частности возникшими в результате употребления этанола. При концентрации билирубина в плазме крови более 5 мг/100 мл (85,5 мкмоль/л) применение препарата противопоказано.

Пациенты пожилого возраста

В связи с возможным возрастным снижением функции печени и почек и низким резервом фолиевой кислоты у пожилых пациентов препарат Метотрексат-Эбеве рекомендуется применять в более низких дозах.

-        Повышенная чувствительность к метотрексату и/или любому другому компоненту препарата;

-        выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин);

-        выраженная печеночная недостаточность;

-        злоупотребление алкоголем;

-        нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);

-        тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;

-        сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;

-        язвы ротовой полости, язвы желудочно-кишечного тракта в активной фазе;

-        беременность;

-        период кормления грудью;

-        одновременное применение метотрексата в дозе 15 мг/нед и более с ацетилсалициловой кислотой.

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью при наличии у пациентов нарушения функции печени и почек легкой и средней степени тяжести, сахарного диабета, ожирения и предшествующей терапии гепатотоксическими препаратами, дегидратации, асцита, угнетения костномозгового кроветворения, плеврального или перитонеального выпота, паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); подагры (в т. ч. в анамнезе) или уратного нефроуролитиаза (в т. ч. в анамнезе), инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта, рвоты, диареи, язвенной болезни желудка и 12‑перстной кишки, язвенного колита, обструктивных заболеваний желудочно-кишечного тракта, предшествующей химио- или лучевой терапии, астении, ацидурии (pH мочи менее 7) у детей и пожилых пациентов.

Частота и тяжесть нежелательных реакций обычно зависят от дозы и продолжительности лечения метотрексатом. Поскольку тяжелые нежелательные реакции могут возникать даже при применении низких доз и в любой момент во время терапии, необходимо регулярное наблюдение лечащим врачом через короткие интервалы времени. Большинство нежелательных реакций обратимы при ранней диагностике. Однако некоторые указанные ниже тяжелые нежелательные реакции в очень редких случаях могут вызывать внезапную смерть.

При возникновении нежелательной реакции следует снизить дозу или временно прекратить лечение в зависимости от тяжести и интенсивности реакции, а также предпринять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью после тщательной оценки необходимости терапии, а также с повышенной настороженностью следует отнестись к возможным рецидивам токсичности.

Миелосупрессия и мукозит обычно являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности использования метотрексата. Мукозит обычно возникает через 3–7 дней после использования метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения возникают через 5–13 дней после использования метотрексата. У пациентов с ненарушенными механизмами выведения миелосупрессия и мукозит обычно обратимы в течение 14 дней.

Наиболее часто отмечались такие нежелательные реакции, как тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, потеря аппетита, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, язвенный стоматит (особенно в первые 24–48 ч после применения метотрексата), повышение активности «печеночных» трансаминаз и билирубина, алопеция, сниженный клиренс креатинина, повышенная утомляемость и недомогание.

Язвенный стоматит обычно является первым признаком токсичности.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с частотой их развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: опоясывающий герпес;

Нечасто: оппортунистические инфекции с возможным летальным исходом;

Редко: сепсис (включая сепсис с летальным исходом);

Очень редко: гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококкоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (включая пневмонию), диссеминированный простой герпес, нокардиоз, пневмоцистная пневмония*;

Частота неизвестна: пневмония, реактивация вируса гепатита В, ухудшение течения гепатита С.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: злокачественные лимфомы*;

Очень редко: синдром лизиса опухоли*;

Частота неизвестна: рак кожи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы*

Очень часто: лейкопения, тромбоцитопения;

Часто: анемия, панцитопения, миелосупрессия, агранулоцитоз;

Редко: мегалобластная анемия;

Очень редко: апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая), лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), тяжелое прогрессирующее угнетение функции костного мозга.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: от аллергических реакций до анафилактического шока, иммуносупрессия;

Очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: сахарный диабет.

Нарушения психики

Нечасто: депрессия;

Редко: транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, вертиго (головокружение);

Часто: сонливость, парестезия/гипестезия;

Нечасто: гемипарез, спутанность сознания, судороги (при парентеральном использовании), лейкоэнцефалопатия/энцефалопатия* (при парентеральном использовании);

Редко: парез, нарушения речи, включая дизартрию и афазию, миелопатия (после люмбального введения);

Очень редко: миастения и боль в конечностях, извращение вкуса (металлический привкус во рту), острый асептический менингит, менингизм (паралич, рвота), синдромы поражения черепно-мозговых нервов, бессонница;

Частота неизвестна: нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, повышение давления спинномозговой жидкости.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит;

Редко: нарушения зрения (частично тяжелые), тяжелый тромбоз вен сетчатки;

Очень редко: периорбитальный отек, блефарит, слезотечение и светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения;

Частота неизвестна: ретинопатия.

Нарушения со стороны сердца

Очень редко: перикардит, тампонада полости перикарда, выпот в полость перикарда.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: васкулит, аллергический васкулит;

Редко: снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения (включая артериальные тромбозы, тромбоз сосудов головного мозга, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения*

Очень часто: кашель;

Часто: интерстициальный пневмонит/альвеолит (в том числе фатальный, вне зависимости от дозы и длительности терапии метотрексатом). Симптомы, свидетельствующие о потенциально серьезном повреждении легких при интерстициальном пневмоните: сухой, непродуктивный кашель, одышка, прогрессирующая до одышки в покое, боль в груди, повышение температуры тела. При возникновении данных симптомов лечение метотрексатом должно быть немедленно прекращено, также следует исключить инфекции нижних дыхательных путей;

Нечасто: фиброз легких, выпот в плевральную полость;

Редко: фарингит, паралич дыхания, тромбоэмболия легочной артерии, апноэ, носовое кровотечение;

Очень редко: хроническая интерстициальная легочная болезнь, реакции, подобные бронхиальной астме (сопровождающиеся кашлем, одышкой, отклонениями в функциональных легочных пробах), пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, острый отек легких;

Частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, легочное альвеолярное кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта*

Очень часто: потеря аппетита, диарея (особенно в первые 24–48 ч после начала лечения), боль в области живота, тошнота и рвота), язвенный стоматит (особенно в первые 24–48 ч после начала лечения), диспепсия;

Нечасто: изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из ЖКТ, панкреатит;

Редко: энтерит, гингивит, мелена, синдром мальабсорбции;

Очень редко: гематемезис (кровавая рвота), токсический мегаколон;

Частота неизвестна: неинфекционный перитонит, перфорация кишечника, глоссит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: повышение активности «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина в плазме крови;

Нечасто: гепатотоксичность, развитие стеатоза, фиброза или цирроза печени, гипоальбуминемия;

Редко: острый гепатит;

Очень редко: острая дистрофия печени (в т. ч. на фоне острого герпетического гепатита), острая печеночная недостаточность, острый некроз печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей*

Очень часто: алопеция;

Часто: экзантема, эритема, зуд кожных покровов, фоточувствительность, изъязвления кожи;

Нечасто: злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона)*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*; в виде тяжелых токсических эффектов: герпетиформные высыпания на коже, крапивница, усиление пигментации кожи, нодулез, замедление заживления ран;

Редко: акне, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, эритематозная сыпь, пигментация ногтей, онихолиз;

Очень редко: фурункулез, телеангиоэктазия, острый паронихий, гидраденит;

Частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), дерматит, шелушение кожи/ эксфолиативный дерматит, некроз кожи (в месте введения).

На фоне терапии метотрексатом возможно развитие осложнений со стороны псориатических узелков вследствие воздействия ультрафиолетового излучения.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз;

Редко: стрессовый перелом;

Частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вследствие лимфопролиферативных расстройств).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: снижение клиренса креатинина;

Нечасто: нефропатия, почечная недостаточность, цистит с изъязвлением слизистой оболочки мочевого пузыря (и возможной гематурией), дизурия (расстройства мочеиспускания), олигурия, анурия;

Редко: гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия;

Очень редко: гематурия, протеинурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния

Нечасто: аномалии развития плода;

Редко: преждевременное прерывание беременности;

Очень редко: гибель плода.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: вагинит и изъязвление слизистой оболочки влагалища;

Редко: преходящие нарушения менструального цикла, преходящая олигоспермия;

Очень редко: нарушения овогенеза/сперматогенеза*, бесплодие*, нарушения менструального цикла, потеря либидо, импотенция, патологические влагалищные выделения, гинекомастия;

Частота неизвестна: урогенитальная дисфункция.

Общие нарушения и расстройства вместе введения

Очень часто: повышенная утомляемость, недомогание;

Нечасто: лихорадка;

Частота неизвестна: озноб, отеки.

* см. раздел «Особые указания».