Логимакс 50 мг+5 мг таблетки покрытые пленочной оболочкой с пролонгированным высвобождением 30 шт

Артериальная гипертензия (может применяться в случаях, когда лечение бета-адреноблокаторами или блокаторами медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, применяемых в качестве монотерапии, не оказывают клинически значимого эффекта).

Метопролол

После приема внутрь метопролол полностью всасывается в кишечнике. Подвергается метаболизму в печени главным образом под действием изофермента CYP2D6 с образованием 3 основных метаболитов, не обладающих фармакологической активностью и не имеющих клинического значения. Метопролол выводится почками. T_1/2 составляет в среднем 3.5 ч. Около 5% от принятой дозы выводится в неизмененном виде, остальная часть принятой дозы – в виде метаболитов. Связывание с белками плазмы крови низкое, примерно 5-10%.

Фелодипин

Прием пищи влияет на скорость абсорбции фелодипина, приводя к увеличению скорости достижения C_max в плазме крови приблизительно на 65%. C_max в плазме крови достигается через 3-5 ч после приема данной комбинации внутрь. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 99%. V_d в равновесном состоянии составляет приблизительно 10 л/кг. T_1/2 фелодипина в конечной фазе составляет около 25 ч, C_ss достигается через 5 дней. Не кумулирует. Общий плазменный клиренс составляет в среднем 1200 мл/мин. У пациентов с нарушением функции печени и пациентов пожилого возраста концентрация фелодипина в плазме крови увеличивается. Вместе с тем, возраст лишь частично объясняет индивидуальные изменения плазменной концентрации фелодипина. Метаболизируется в печени под действием изофермента CYP3A4, все метаболиты фармакологически неактивны. Около 70% от принятой дозы выводится в виде метаболитов почками, остальная часть – через кишечник. Менее 0.5% выводится почками в неизмененном виде. При нарушении функции почек плазменная концентрация фелодипина не изменяется, но наблюдается кумуляция неактивных метаболитов.

Фелодипин не выводится при гемодиализе.

Метопролол + фелодипин

Прием комбинации метопролол + фелодипин не приводит к изменению биодоступности активных компонентов по сравнению с раздельным одновременным приемом метопролола и фелодипина. Показатели абсорбции не зависят от приема пищи.

Комбинация метопролол + фелодипин оказывает гипотензивное и антиангинальное действие.

Взаимодополняющий механизм действия селективного блокатора β₁-адренорецепторов метопролола (снижение сердечного выброса) и вазоселективного блокатора медленных кальциевых каналов (БМКК) фелодипина (снижение ОПСС) приводит к более выраженному антигипертензивному эффекту и лучшей переносимости в сравнении с показателями, которые могут быть получены при монотерапии метопрололом и фелодипином.

Гипотензивное действие комбинации метопролол + фелодипин сохраняется в течение суток.

Метопролол

Метопролол – кардиоселективный антагонист β₁-адренорецепторов, в терапевтических дозах не влияет на β₂-адренорецепторы, локализованные, главным образом, в периферических сосудах и бронхах. Оказывает незначительное мембраностабилизирующее действие и не обладает внутренней симпатомиметической активностью.

Бета-адреноблокаторы обладают отрицательным инотропным и хронотропным эффектом. Метопролол уменьшает стимулирующий эффект катехоламинов на миокард и способствует снижению ЧСС, сердечного выброса и АД. В состоянии стресса при повышенной секреции адреналина не препятствует нормальной физиологической вазодилатации. В терапевтических дозах метопролол в меньшей степени оказывает влияние на мускулатуру бронхов, чем неселективные бета-адреноблокаторы. В меньшей степени, чем неселективные бета-адреноблокаторы, влияет на секрецию инсулина и метаболизм углеводов, в связи с чем может назначаться пациентам с сахарным диабетом. Метопролол оказывает меньший эффект на такие сердечно-сосудистые реакции при гипогликемии, как например, тахикардия. При терапии метопрололом концентрация глюкозы в плазме крови восстанавливается до нормального значения быстрее, чем при терапии неселективными бета-адреноблокаторами.

Метопролол снижает повышенное АД как в положении стоя, так и лежа, а также при физической нагрузке. В начале терапии вызывает увеличение ОПСС. Однако при длительном лечении отмечается снижение АД вследствие снижения ОПСС при неизмененном сердечном выбросе. У пациентов с артериальной гипертензией метопролол снижает смертность от сердечно-сосудистых причин. На фоне приема не отмечено изменений показателей водно-электролитного баланса крови.

Фелодипин

Фелодипин – производное дигидропиридина, является селективным БМКК и предназначен для лечения артериальной гипертензии и стабильной стенокардии. Фелодипин представляет собой рацемическую смесь. Проводимость и сократительная способность гладкой мускулатуры сосудов подавляется путем воздействия на кальциевые каналы клеточных мембран. Благодаря высокой селективности в отношении гладкой мускулатуры артериол, фелодипин в терапевтических дозах не оказывает негативного инотропного эффекта на сократимость или проводимость миокарда. Фелодипин расслабляет гладкую мускулатуру дыхательных путей и оказывает незначительное воздействие на моторику ЖКТ.

При длительном применении не оказывает клинически значимого эффекта на концентрацию липидов в крови. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа при применении фелодипина в течение 6 месяцев не отмечено клинически значимого влияния на концентрацию гликированного гемоглобина (HbA1c).

Снижение АД при приеме фелодипина обусловлено уменьшением ОПСС. Фелодипин эффективно снижает АД у пациентов с артериальной гипертензией как в положении лежа, так и сидя, стоя, в покое и при физической нагрузке. Поскольку фелодипин не оказывает влияния на гладкую мускулатуру вен или адренергического действия, то развития ортостатической гипотензии не происходит. В начале лечения, в результате снижения АД на фоне приема фелодипина, может наблюдаться временное рефлекторное увеличение ЧСС и сердечного выброса, которое нивелируется при комбинировании с бета-адреноблокаторами. Действие фелодипина на АД и ОПСС коррелирует с плазменной концентрацией фелодипина. После достижения стабильной равновесной концентрации фелодипина в плазме крови антигипертензивный эффект сохраняется на всем протяжении междозового интервала не менее 24 ч.

Лечение фелодипином приводит к регрессии гипертрофии левого желудочка.

Фелодипин снижает сосудистое сопротивление в почках, обладает натрийуретическим и диуретическим эффектом и не обладает калийуретическим эффектом (за счет снижения скорости канальцевой реабсорбции ионов натрия и воды). Фелодипин не оказывает влияния на скорость клубочковой фильтрации и экскрецию альбумина.

Взаимодействие с метопрололом

Метопролол является субстратом изофермента CYP2D6. Лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие изофермент CYP2D6, могут изменять концентрацию метопролола в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы комбинации метопролол + фелодипин при совместном применении с данными лекарственными средствами.

Ингибиторы изофермента CYP2D6, такие как антиаритмические средства (например, хинидин, пропафенон), антигистаминные средства (например, дифенгидрамин), блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов, антидепрессанты (например, пароксетин, флуоксетин, сертралин), антипсихотические средства, ингибиторы ЦОГ-2 (например, целекоксиб), противогрибковые средства (например, тербинафин), могут вызывать повышение концентрации метопролола в плазме крови.

Пропафенон: при применении пропафенона у нескольких пациентов, получавших лечение метопрололом, отмечалось увеличение плазменной концентрации метопролола в 2-5 раз, в ряде случаев при этом отмечались нежелательные реакции, характерные для метопролола. Вероятно, взаимодействие обусловлено ингибированием пропафеноном, подобно хинидину, метаболизма метопролола посредством изофермента CYP2D6.

Принимая во внимание тот факт, что пропафенон обладает свойствами бета-адреноблокатора, совместное применение комбинации метопролол + фелодипин и пропафенона не представляется целесообразным.

Дифенгидрамин уменьшает клиренс метопролола до альфа-гидроксиметопролола в 2.5 раза у пациентов с быстрым гидроксилированием посредством изофермента CYP2D6. Одновременно наблюдается усиление действия метопролола.

Алкоголь, гидралазин: концентрация метопролола в плазме крови может повышаться при приеме алкоголя и гидралазина.

Рифампицин: рифампицин может усиливать метаболизм метопролола, уменьшая плазменную концентрацию метопролола.

Комбинация метопролол + фелодипин со следующими препаратами может потребовать коррекции дозы: ганглиоблокаторы, ингибиторы МАО, другие бета-адреноблокаторы: пациенты, одновременно принимающие метопролол + фелодипин и ганглиоблокаторы, другие бета-адреноблокаторы (например, в форме глазных капель) или ингибиторы МАО, должны находиться под тщательным наблюдением.

Клонидин: повышение АД при резкой отмене клонидина может быть более выраженным при совместном приеме с бета-адреноблокаторами. При совместном применении, в случае отмены клонидина, прекращение приема комбинации метопролол + фелодипин следует начинать за несколько дней до отмены клонидина.

БМКК: при применении комбинации метопролол + фелодипин совместно с БМКК типа верапамила и дилтиазема может отмечаться усиление отрицательных инотропного и хронотропного эффектов. Не следует вводить в/в БМКК типа верапамила совместно с комбинацией метопролол + фелодипин.

Антиаритмические средства: комбинация метопролол + фелодипин может усиливать отрицательные инотропный и дромотропный эффекты антиаритмических средств (типа хинидина и амиодарона), что может приводить к серьезным гемодинамическим нежелательным реакциям у пациентов с дисфункцией левого желудочка. Также следует избегать применения подобной комбинации у пациентов с СССУ и нарушением АV проводимости. Взаимодействие описано на примере дизопирамида.

Хинидин: хинидин ингибирует метаболизм метопролола у особой группы пациентов с быстрым гидроксилированием , вызывая, главным образом, значительное увеличение плазменной концентрации метопролола и усиление блокады β-адренорецепторов. Считается, что подобное взаимодействие характерно и для других бета-адреноблокаторов, в метаболизме которых участвует изофермент CYP2D6.

Амиодарон: совместное применение амиодарона и метопролола может приводить к выраженной синусовой брадикардии. Принимая во внимание крайне длительный T_1/2 амиодарона (50 дней), следует учитывать возможное взаимодействие спустя продолжительное время после отмены амиодарона.

Сердечные гликозиды: в сочетании с бета-адреноблокаторами сердечные гликозиды могут нарушать AV проводимость и вызывать брадикардию.

Ингаляционные анестетики: на фоне приема комбинации метопролол + фелодипин ингаляционные анестетики усиливают кардиодепрессивное действие.

Эпинефрин (адреналин): сообщалось о 10 случаях выраженной артериальной гипертензии и брадикардии у пациентов, принимавших неселективные бета-адреноблокаторы (включая пиндолол и пропранолол) и получавших эпинефрин. здоровых добровольцев. Предполагается, что подобные реакции могут наблюдаться и при применении эпинефрина совместно с местными анестетиками при случайном попадании в сосудистое русло. Предполагается, что этот риск гораздо ниже при применении кардиоселективных бета-адреноблокаторов.

Гипогликемические средства для приема внутрь: на фоне приема комбинации метопролол + фелодипин пациентам, получающим гипогликемические средства для приема внутрь, может потребоваться коррекция дозы последних.

Фенилпропаноламин: фенилпропаноламин (норэфедрин) в разовой дозе 50 мг может вызывать повышение диастолического АД до патологических значений. Пропранолол в основном препятствует повышению АД, вызываемому фенилпропаноламином. Однако бета-адреноблокаторы могут вызывать реакции парадоксальной артериальной гипертензии у пациентов, получающих высокие дозы фенилпропаноламина. Сообщалось о нескольких случаях развития гипертонического криза на фоне приема фенилпропаноламина.

Производные барбитуровой кислоты: барбитураты (исследование проводилось с фенобарбиталом) незначительно усиливают метаболизм метопролола, вследствие индукции микросомальных ферментов печени.

НПВП/ингибиторы простагландинсинтетазы: сопутствующая терапия лекарственными средствами, ингибирующими простагландинсинтетазу, или НПВП ослабляет антигипертензивный эффект бета-адреноблокаторов. Данное взаимодействие наиболее изучено для индометацина. Не отмечено указанного взаимодействия для сулиндака. В исследованиях с диклофенаком данной реакции не отмечалось.

Взаимодействие с фелодипином

Фелодипин метаболизируется в печени под действием изофермента CYP3A4. Фелодипин является субстратом для изофермента CYP3A4. Препараты, индуцирующие или ингибирующие изофермент CYP3A4, могут оказывать влияние на концентрацию фелодипина в плазме крови.

Было показано, что ингибиторы изофермента CYP3A4 вызывают повышение концентрации фелодипина в плазме крови, поэтому следует избегать совместного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как противогрибковые средства азолового ряда (итраконазол, кетоконазол), ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, ритонавир). Другими ингибиторами изофермента CYP3A4 являются, например: циметидин, макролидные антибиотики (например, эритромицин, кларитромицин), некоторые флавоноиды, присутствующие в грейпфрутовом соке.

Итраконазол: при совместном применении итраконазола C_max фелодипина увеличивается в 8 раз, АUС – в 6 раз.

Эритромицин: при совместном применении эритромицина C_max и АUС фелодипина увеличиваются приблизительно в 2.5 раза.

Циметидин: совместное применение циметидина и фелодипина приводит к увеличению C_max и АUС фелодипина на 55%.

Грейпфрутовый сок: применение фелодипина с грейпфрутовым соком увеличивает C_max и АUС фелодипина приблизительно в 2 раза.

Индукторы изофермента CYP3A4 могут вызывать снижение концентрации фелодипина в плазме крови, поэтому следует избегать совместного применения с мощными индукторами изофермента CYP3A4. Индукторами изофермента CYP3A4 являются, например: фенитоин, карбамазепин, барбитураты (фенобарбитал), рифампицин, эфавиренз, невирапин, а также препараты зверобоя продырявленного.

Совместное применение фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала и рифампицина приводит к снижению АUС фелодипина на 93% и C_max – на 82%.

Такролимус: фелодипин может вызывать увеличение концентрации такролимуса в плазме крови. При совместном применении рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в сыворотке крови, может потребоваться коррекция дозы такролимуса.

Внутрь.

Дозу подбирают индивидуально. При выборе начальной дозы рекомендуется учитывать эффект ранее принимаемых доз бета-адреноблокаторов или БМКК. Обычная начальная доза комбинации метопролол + фелодипин 50 мг + 5 мг. При необходимости дозу можно увеличить в 2 раза.

Повышенная чувствительность к активным веществам; к другим производным дигидропиридина или другим бета-адреноблокаторам; нестабильная стенокардия; AV-блокада II и III степени (за исключением пациентов с постоянным электрокардиостимулятором); гемодинамически значимый стеноз клапанов сердца (аортальный стеноз, митральный стеноз); динамический стеноз выносящего тракта сердца (гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия); острый инфаркт миокарда и подозрение на развитие инфаркта миокарда; острая сердечная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность в стадии; декомпенсация, требующая в/в введения инотропных препаратов; брадикардия или выраженная артериальная гипотензия с наличием клинических симптомов (ЧСС менее 45 уд./мин и систолическое АД менее 100 мм рт. ст.); СССУ (за исключением пациентов с постоянным электрокардиостимулятором); кардиогенный шок; выраженные нарушения периферического кровообращения (при угрозе развития гангрены); феохромоцитома (без одновременного применения альфа-адреноблокаторов); беременность, период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), нарушение функции печени, артериальная гипотензия, метаболический ацидоз, хроническая сердечная недостаточность (I-II функциональный класс по классификации NYHA), бронхиальная астма, ХОБЛ, стенокардия Принцметала, одновременное применение с сердечными гликозидами, AV блокада I степени, феохромоцитома (при одновременном применении альфа-адреноблокаторов), тиреотоксикоз, псориаз, пожилой возраст, депрессия (в т.ч. в анамнезе), облитерирующие заболевания периферических артерий (перемежающаяся хромота), синдром Рейно, сахарный диабет, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4.

Противопоказано применение у детей и подростков до 18 лет.

Разрешено применение у пациентов пожилого возраста.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Комбинация метопролол + фелодипин может усиливать симптомы нарушения периферического кровообращения, например, перемежающуюся хромоту.

Не рекомендуется начинать лечение данной комбинацией у пациентов, ранее не получавших антигипертензивную терапию.

Не рекомендуется применять у пациентов со скрытой или выявленной сердечной недостаточностью с клиническими проявлениями без соответствующей терапии.

Не следует применять для купирования гипертонических кризов.

Не следует применять у пациентов с гемодинамически значимым стенозом клапанов сердца (аортальный стеноз, митральный стеноз) и динамическим стенозом выносящего тракта сердца (гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия).

Применение данной комбинации может оказывать влияние на углеводный обмен или маскировать гипогликемию, вместе с тем, при применении данной комбинации риск воздействия на углеводный обмен меньше, чем при применении неселективных бета-адреноблокаторов.

В отдельных случаях, имеющиеся нарушения АV проводимости могут усиливаться, приводя к АV блокаде.

Пациентам, принимающим данную комбинацию не следует вводить в/в БМКК типа верапамила.

У пациентов со стенокардией Принцметала частота и тяжесть приступов стенокардии может увеличиваться вследствие спазма коронарных сосудов, вызванного стимуляцией α-адренорецепторов. В связи с этим, не рекомендуется назначать неселективные бета-адреноблокаторы данной группе пациентов. Следует с осторожностью применять селективные бета₁-адреноблокаторы.

У пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ необходимо осуществлять сопутствующую терапию бета₂-адреномиметиками. В случае, когда пациент начинает принимать комбинацию метопролол + фелодипин, может потребоваться увеличение дозы бета₂-адреномиметиков.

На фоне приема бета-адреноблокаторов анафилактический шок может принимать более тяжелую форму. Применение эпинефрина (адреналина) в обычно применяемой дозе не всегда приводит к ожидаемому терапевтическому эффекту.

Пациентам с феохромоцитомой рекомендуется параллельно с данной комбинацией назначать альфа-адреноблокаторы.

Не рекомендуется прекращать лечение бета-адреноблокаторами пациентам, которым предстоит хирургическое вмешательство. В случае хирургического вмешательства следует предупредить анестезиолога о получаемой терапии.

Сообщалось о случаях гиперплазии слизистой оболочки языка и десен после приема фелодипина у пациентов с выраженным гингивитом/пародонтитом. Этой нежелательной реакции можно избежать или уменьшить степень ее проявления при помощи соблюдения тщательной гигиены полости рта.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период терапии комбинацией метопролол + фелодипин необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (может наблюдаться головокружение и повышенная утомляемость).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ: нечасто - увеличение массы тела; очень редко - гипергликемия.

Психические нарушения: нечасто - депрессия, снижение способности к концентрации внимания, кошмарные сновидения, сонливость или бессонница; редко - нервозность, чувство тревоги; очень редко - амнезия/нарушение памяти, спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - парестезия; очень редко - нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения, сухость и/или раздражение глаз, конъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринта: очень редко - звон в ушах/.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия (очень редко сопровождающаяся обмороком), похолодание конечностей: нечасто - усиление симптомов сердечной недостаточности, AV блокада I степени, боль в груди, тахикардия, артериальная гипотензия; редко - нарушение проводимости, аритмии, обморок; очень редко - гангрена у пациентов с тяжелыми нарушениями периферического кровообращения; очень редко - экстрасистолия.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка при физической нагрузке: нечасто - бронхоспазм; редко - ринит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, боль в животе, диарея, запор; нечасто - рвота; редко - сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко - гиперплазия слизистой оболочки языка и десен, гингивит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - отклонения в функциональных пробах печени; очень редко - гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь (по типу псориазоподобной крапивницы и дистрофические поражения кожи), повышенное потоотделение, кожный зуд; редко - крапивница, алопеция; очень редко - фотосенсибилизация, обострение течения псориаза, лейкоцитокластический васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - спазм мышц; редко - миалгия, артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко - частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: редко - импотенция/сексуальная дисфункция.

Общие нарушения: очень часто - повышенная утомляемость, периферические отеки; нечасто - отеки; редко - ангионевротический отек, лихорадка.

• I10 - Эссенциальная [первичная] гипертензия