Рисарг в Ростове
3
Инструкция по применению Рисарг
Общие характеристики
Показания
Препарат Рисарг показан для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2‑го типа (HER2−) местнораспространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом у женщин в качестве начальной гормональной терапии или у женщин, получавших гормональную терапию ранее.
Режим дозирования препарата Рисарг
Лечение препаратом Рисарг следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Для женщин в пре-, перименопаузе применение комбинированного режима эндокринной терапии и рибоциклиба необходимо сочетать с супрессией овариальной функции агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).
Режим дозирования
Общая целевая популяция
Рекомендуемая доза препарата Рисарг для приема внутрь составляет 600 мг (3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 200 мг) 1 раз в сутки последовательно в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме препарата в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней.
Одновременно с препаратом Рисарг следует принимать фулвестрант в дозе 500 мг внутримышечно в дни 1, 15, 29 и затем раз в месяц, либо летрозол в дозе 2,5 мг/сут или другой ингибитор ароматазы 1 раз/сут в течение всего 28‑дневного цикла. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора ароматазы и фулвестранта. Для лечения женщин в пре- или перименопаузе терапия комбинацией Рисарг с ингибитором ароматазы/фулвестрантом должна сопровождаться приемом агониста ГнРГ в соответствии с местными стандартами клинической практики. Необходимо принимать назначенные дозы препаратов ежедневно в одно и то же время, предпочтительно утром.
Применение препарата Рисарг не зависит от приема пищи. При возникновении рвоты у пациента после применения препарата Рисарг или при пропуске очередного приема, не следует принимать дополнительную дозу препарата в этот день. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время. Таблетки препарата Рисарг следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не делить перед проглатыванием). Не следует принимать поврежденные таблетки (разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения).
Коррекция дозы
Для коррекции тяжелых или непереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребоваться временная отмена, уменьшение дозы или полная отмена препарата Рисарг.
Указания по снижению (при необходимости) рекомендуемой дозы при НЛР перечислены в таблице 1.
Таблица 1. Указания по изменению рекомендуемой дозы при НЛР
Препарат Рисарг | ||
Доза | Количество таблеток | |
Начальная доза | 600 мг/сут | Таблетки 200 мг × 3 |
Первое снижение дозы | 400 мг/сут | Таблетки 200 мг × 2 |
Второе снижение дозы | 200 мг/сут* | Таблетки 200 мг × 1 |
* Если требуется дальнейшее снижение дозы ниже 200 мг/сут, следует отменить препарат.
В таблицах 2, 3, 4, 5 и 6 представлены рекомендации по временной отмене приема, снижению дозы или полной отмене препарата Рисарг для коррекции отдельных НЛР. Принимая решение в соответствии с клинической ситуацией, лечащий врач должен руководствоваться планом ведения каждого пациента с учетом оценки соотношения пользы/риска в каждом индивидуальном случае.
Таблица 2. Изменение дозы и применение при гематологической токсичности
Нейтропения | 1 или 2 степень (Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) 1000/мм3– <нижняя граница нормы (НГН)) | 3 степень (АЧН 500– <1000/мм3) | Фебрильная нейтропения 3 степени* | 4 степень (АЧН <500/мм3) |
Коррекция дозы не требуется. | Временная отмена до восстановления до ≤2 степени. Возобновление приема в той же дозе. При повторном развитии нейтропении степени 3 прервать терапию до восстановления показателя, затем возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. | Временная отмена до восстановления показателя нейтропении до ≤2 степени. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. | Временная отмена до восстановления показателя до ≤2 степени. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. | |
Перед началом лечения препаратом провести общий анализ крови (ОАК). После начала лечения препаратом контролировать ОАК каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, затем по клиническим показаниям. |
* Нейтропения 3 степени с единственным эпизодом лихорадки >38,3 °С (или) выше 38 °С в течение более часа и/или сопровождающаяся инфекцией.
Градация степени токсичности согласно CTCAE 4.03 версии CTCAE = Общая терминология критериев для оценки нежелательных явлений.
Таблица 3. Изменение дозы и применение при гепатобилиарной токсичности
Повышение активности АСТ и/или АЛТ по сравнению с исходным уровнем* без увеличения концентрации общего билирубина выше 2 × верхняя граница нормы (ВГН) | 1 степень (>ВГН–3 × ВГН) | 2 степень (>3 до 5 × ВГН) | 3 степень (>5 до 20 × ВГН) | 4 степень (>20 × ВГН) |
Коррекция дозы не требуется. | Исходно <2 степень: Временная отмена до уменьшения ≤ исходной степени, затем возобновление приема в той же дозе. При повторном развитии токсичности 2 степени, возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Исходно — 2 степень: Не прерывать прием препарата. | Временная отмена препарата до уменьшения до ≤ исходной степени, затем возобновление приема в дозе, уменьшенной до следующего уровня. При повторном развитии токсичности 3 степени, прием следует отменить. | Отмена препарата. | |
Сочетанное повышение активности АСТ и/или АЛТ вместе с увеличением концентрации общего билирубина при отсутствии холестаза | Если активность АЛТ и/или АСТ возрастает до уровня >3 × ВГН наряду с увеличением концентрации общего билирубина >2 × ВГН, препарат следует отменить, независимо от исходной степени. | |||
Перед началом терапии следует оценить функцию печени при помощи функциональных тестов печени (ФТП). После начала лечения препаратом Рисарг — контроль каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, затем по клиническим показаниям. Если наблюдаются нарушения ≥2 степени, рекомендуется более частый контроль. |
* Исходный уровень = до начала лечения.
Градация степени токсичности согласно CTCAE 4.03 версии CTCAE = Общая терминология критериев для оценки нежелательных явлений.
Таблица 4. Изменение дозы и применение при удлинении интервала QT
На ЭКГ QTcF >480 мсек | Временная отмена препарата Рисарг. Если интервал QTcF уменьшился до <481 мсек, следует возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Если интервал QTcF вновь увеличился до ≥481 мсек, следует временно отменить прием препарата Рисарг до уменьшения интервала QTcF до <481 мсек; затем следует возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. |
На ЭКГ QTcF >500 мсек | Если интервал QTcF превышает 500 мсек: временная отмена препарата Рисарг до уменьшения интервала QTcF <481 мсек, затем следует возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Если продолжительность интервала QTcF превышает 500 мсек или наблюдается удлинение более чем на 60 мсек по сравнению с исходной величиной в сочетании с желудочковой тахикардией типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмией, или симптомами/признаками развития аритмии тяжелой степени, следует окончательно отменить препарат Рисарг. |
Следует провести ЭКГ до начала лечения. После начала лечения препаратом Рисарг повторную ЭКГ следует проводить приблизительно на 14 день первого цикла и в начале второго цикла, далее — по клиническим показаниям. В случае удлинения интервала QTcF во время лечения, рекомендуется более частый контроль ЭКГ. |
Таблица 5. Изменение дозы и применение при других проявлениях токсичности*
Другие проявления токсичности | 1 или 2 степень | 3 степень | 4 степень |
Коррекция дозы не требуется. Начать соответствующую медикаментозную терапию и проводить контроль в соответствии с клиническими показаниями. | Временно прекратить прием препарата Рисарг до восстановления до ≤1 степени, затем возобновить прием в той же дозе. Если вновь развивается токсичность 3 степени, возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. | Отмена препарата. |
* За исключением гематологической токсичности, гепатобилиарной токсичности и удлинения интервала QT.
Градация степени токсичности согласно CTCAE 4.03 версии CTCAE = Общая терминология критериев для оценки нежелательных явлений.
Таблица 6. Изменение дозы и применение при ИЗЛ/пневмоните
ИЗЛ/пневмонит | 1 степень (бессимптомное течение) | 2 степень (симптомное течение) | 3 или 4 степень (тяжелое течение) |
Коррекция дозы не требуется. Начать соответствующую медикаментозную терапию и проводить контроль в соответствии с клиническими показаниями. | Временно прекратить прием препарата Рисарг до восстановления до ≤1 степени, затем возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. | Отмена препарата. |
* При рассмотрении вопроса о возобновлении приема препарата Рисарг следует провести индивидуальную оценку соотношения польза-риск.
Градация согласно CTCAE 4.03 версии.
ИЗЛ — интерстициальное заболевание легких.
Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора ароматазы/фулвестранта/ГнРГ для рекомендаций по коррекции дозы в случаях развития токсических реакций и другой соответствующей информации по безопасности.
Изменение дозы препарата Рисарг при одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A
Следует избегать одновременного применения препарата Рисарг с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, необходимо рассмотреть возможность альтернативной терапии в сочетании с менее мощными ингибиторами изофермента CYP3A. При необходимости одновременного применения мощного ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата Рисарг следует уменьшить до 400 мг 1 раз/сут. При невозможности избежать начала одновременного применения мощного ингибитора изофермента CYP3A4 у пациентов, принимающих сниженную до 400 мг в сутки дозу рибоциклиба, необходимо продолжить снижение до 200 мг/сут.
При невозможности избежать начала одновременного применения мощного ингибитора изофермента CYP3A4 у пациентов, принимающих сниженную до 200 мг в сутки дозу рибоциклиба, следует прервать терапию препаратом Рисарг. Из-за различий в клинических проявлениях у пациентов рекомендуемая коррекция дозы может отличаться, поэтому необходим тщательный мониторинг признаков возникновения токсических проявлений.
При отмене мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата Рисарг следует изменить (по прошествии по меньшей мере 5‑кратного периода полувыведения мощного ингибитора изофермента CYP3A) до дозы, которая применялась перед началом применения мощного ингибитора изофермента CYP3A.
Особые группы пациентов
Применение у пациентов с нарушением функции почек
Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести.
Вследствие отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Рисарг у пациентов данной категории.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
На основании исследований нарушений функции печени с участием здоровых добровольцев и пациентов без злокачественного заболевания с нарушением функции печени, установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) не требуется. Коррекция дозы необходима у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы B и C по классификации Чайлд-Пью соответственно), рекомендованная начальная доза составляет 400 мг. Применение препарата Рисарг у пациентов с раком молочной железы с нарушением функции печени средней и тяжелой степени не изучалось.
Применение у пациентов в возрасте 18 лет и младше
Данные по применению препарата Рисарг у пациентов в возрасте 18 лет и младше ограничены, безопасность и эффективность у данной категории пациентов не установлена.
Применение у пациентов в возрасте 65 лет и старше
Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.
Противопоказания к применению препарата Рисарг
Повышенная чувствительность к рибоциклибу или любому из вспомогательных компонентов препарата.
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана).
Беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Рисарг у пациентов с нейтропенией 3–4 степени, с нарушениями функции почек тяжелой степени, у пациентов с гепатобилиарной токсичностью, у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QT (синдромом удлинения интервала QT, неконтролируемыми или клинически значимыми заболеваниями сердца, в том числе недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией и брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса), при одновременном применении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc, с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, при применении с субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом. На основании клинического исследования III фазы, рибоциклиб не рекомендовано принимать в комбинации с тамоксифеном по причине значимого повышения тамоксифен-опосредованного риска удлинения интервала QTcF (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Побочное действие препарата Рисарг
Резюме профиля безопасности
Общая оценка профиля безопасности препарата Рисарг основана на объединенном анализе данных, полученных у 1065 пациентов с положительным по гормонам HER2‑отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы, в котором 582 пациента получали препарат Рисарг в сочетании с ингибитором ароматазы, 483 пациента получали препарат Рисарг в комбинации с фулвестрантом.
Медиана продолжительности терапии в рамках объединенного анализа данных клинических исследований III фазы препаратом Рисарг составляла 16,53 месяцев, при этом 61,7% пациентов получали данное лечение ≥12 месяцев.
В рамках исследований III фазы уменьшение дозы в связи с развитием нежелательных явлений (НЯ), независимо от причины их возникновения, имело место у 37,3% пациентов, получавших препарат Рисарг безотносительно от типа препарата(ов) в комбинации и у 3,4% пациентов, получавших плацебо. Об окончательном досрочном прекращении лечения, обусловленном НЯ, сообщалось у 7,0% пациентов, получавших препарат Рисарг в сочетании с ингибитором ароматазы/фулвестрантом, и у 2,9% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми НЯ, которые привели к досрочному прекращению лечения препаратом Рисарг в сочетании с любым препаратом исследуемых комбинаций, были повышение активности АЛТ (2,0%), повышение активности АСТ (1,4%) и рвота (0,8%).
В объединенном анализе трех исследований III фазы о летальных исходах на фоне лечения сообщалось в 21 случаях (2,0%) у пациентов, получавших лечение препаратом Рисарг в комбинации с ингибитором ароматазы/фулвестрантом, по сравнению с 16 случаями (2,0%) у пациентов, получавших лечение плацебо в сочетании с любым препаратом исследуемых комбинаций. Исключая наиболее частую причину летального исхода — прогрессирование заболевания, были репортированы 3 фатальных исхода при лечении препаратом Рисарг в любой комбинации. Причиной смертельных исходов являлись: развитие острого респираторного дистресс-синдрома, развитие острой дыхательной недостаточности и внезапная смерть (у пациентов с гипокалиемией III степени и удлинением интервала QT II степени, которое в тот же день регрессировало до I степени, об обоих симптомах сообщалось в 10-ти дневный период перед смертью пациента). Несмотря на то, что было два случая нарушения дыхания, только один был подтвержден, как связанный с проводимой терапией.
Наиболее частыми НЛР в рамках объединенных исследований III фазы (о которых сообщалось с частотой ≥20% и частота которых в группе пациентов, получавших лечение препаратом Рисарг превышала частоту в группе пациентов, получавших лечение плацебо) были инфекции, нейтропения, лейкопения, головная боль, кашель, тошнота, утомляемость, диарея, рвота, запор, алопеция и кожная сыпь.
Наиболее частыми НЛР 3/4 степени в рамках объединенных исследований III фазы (о которых сообщалось с частотой ≥2% и частота которых в группе пациентов, получавших лечение препаратом Рисарг превышала частоту в группе пациентов, получавших лечение плацебо) были инфекции, нейтропения, лейкопения, анемия, отклонения от нормы функциональных тестов печени, лимфопения, гипофосфатемия и рвота.
Сводная таблица НЛР по данным клинического исследования III фазы
НЛР в клинических исследованиях III фазы (Таблица 7) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Частота встречаемости оценивалась следующим образом: «очень часто» — ≥10%, «часто» — ≥1– <10%, «нечасто» — ≥0,1%– <1%, «редко» — ≥0,01– <0,1%, «очень редко» — <0,01%, включая отдельные сообщения, частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой частотной категории НЛР распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Таблица 7. НЛР, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы
НЛР | Категория частоты Все степени |
Инфекционные и паразитарные заболевания | |
Инфекции1 | Очень часто |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | |
Нейтропения | Очень часто |
Лейкопения | Очень часто |
Анемия | Очень часто |
Лимфопения | Часто |
Тромбоцитопения | Часто |
Фебрильная нейтропения | Часто |
Нарушения со стороны органа зрения | |
Слезотечение | Часто |
Сухость глаз | Часто |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания | |
Уменьшение аппетита | Очень часто |
Гипокальциемия | Часто |
Гипокалиемия | Часто |
Гипофосфатемия | Часто |
Нарушения со стороны нервной системы | |
Головная боль | Очень часто |
Головокружение | Очень часто |
Системное головокружение | Часто |
Нарушения со стороны сердца | |
Обморок | Часто |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | |
Одышка | Очень часто |
Кашель | Очень часто |
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | |
Боль в спине | Очень часто |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | |
Тошнота | Очень часто |
Диарея | Очень часто |
Рвота | Очень часто |
Запор | Очень часто |
Стоматит | Очень часто |
Боли в животе2 | Очень часто |
Дисгевзия | Часто |
Диспепсия | Часто |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | |
Гепатотоксичность3 | Часто |
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей | |
Алопеция | Очень часто |
Кожная сыпь4 | Очень часто |
Зуд | Очень часто |
Эритема | Часто |
Сухость кожи | Часто |
Витилиго | Часто |
Общие расстройства и нарушения в месте введения | |
Утомляемость | Очень часто |
Периферические отеки | Очень часто |
Астения | Очень часто |
Повышение температуры тела | Очень часто |
Сухость во рту | Часто |
Орофарингеальная боль | Часто |
Лабораторные и инструментальные данные | |
Отклонения ФТП5 | Очень часто |
Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови | Часто |
Удлинение интервала QT на ЭКГ | Часто |
1Инфекции: Инфекции мочевыводящих путей; инфекции дыхательных путей; гастроэнтериты; сепсис (<1%).
2Боли в животе: боли в животе, боли в верхней части живота.
3Гепатотоксичность: поражение клеток печени, лекарственное поражение печени, гепатотоксичность, печеночная недостаточность, аутоиммунный гепатит (единственный случай).
4Кожная сыпь: сыпь, макуло-папулезная сыпь, зудящая сыпь.
5Отклонения ФТП: повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови.
Данные постмаркетинговых исследований
Развитие следующей НЛР установлено в ходе постмаркетинговых исследований приема препарата Рисарг через спонтанные сообщения о применении препарата у отдельных пациентов и литературные источники. Частоту возникновения данной НЛР невозможно достоверно оценить, поскольку сообщения о развитие поступили из популяции неопределенного размера, в связи с чем частота возникновения данной реакции классифицирована как неизвестная.
Таблица 8. НЛР, полученные через спонтанные сообщения и литературные источники (частота возникновения неизвестна)
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: токсический эпидермальный некролиз |
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальное заболевание легких/пневмонит |
Описание отдельных НЛР
Нейтропения
В исследованиях III фазы нейтропения была наиболее часто репортируемым отклонением по данным лабораторных исследований. В зависимости от степени тяжести нейтропении, контроль осуществлялся с помощью мониторинга лабораторных показателей, временной отмены приема препарата и/или изменения дозы. Частота досрочного прекращения приема препарата в связи с нейтропенией была низкой (0,8%).
Гепатобилиарная токсичность
В клинических исследованиях III фазы проявления гепатобилиарной токсичности чаще возникали у пациентов в группе, получавшей лечение препаратом Рисарг в сочетании с любой исследуемой комбинацией по сравнению с группой, получавшей плацебо в сочетании с любой исследуемой комбинацией (23,2% против 16,5% соответственно), при этом о НЯ 3/4 степени чаще сообщалось у пациентов, получавших лечение препаратом Рисарг в комбинации с ингибитором ароматазы/фулвестрантом (+/− ГнРГ) (11,4% против 5,4%, соответственно). О временной отмене приема и/или коррекции дозы в связи с гепатобилиарной токсичностью сообщалось у 10,4% пациентов, получавших лечение препаратом Рисарг в сочетании с любой исследуемой комбинацией, главным образом, из‑за повышения активности АЛТ (6,9%) и/или повышения активности АСТ (6,1%). Досрочное прекращение лечения в группе пациентов, получавших лечение препаратом Рисарг вне зависимости от типа препарата(ов) в комбинации, обусловленное нарушениями ФТП, гепатотоксичностью отмечалось в 2,3% случаев по сравнению с 0,4% случаев в группе плацебо вне зависимости от типа препарата(ов) в комбинации.
Удлинение интервала QT
В клиническом исследованиях III фазы у 8,4% пациентов из группы, получавших лечение препаратом Рисарг и у 3,2% пациентов из группы, получавших плацебо наблюдалось не менее одного случая удлинения интервала QT (в т. ч. удлиненный интервал QT на ЭКГ, синкопе). Сообщалось о временной отмене приема в сочетании с коррекцией дозы вследствие удлинения интервала QT на ЭКГ и синкопе (обморока) у 2,3% пациентов, получавших лечение препаратом Рисарг в комбинации с летрозолом.
Централизованный анализ данных ЭКГ (среднее значение по данным 3‑х ЭКГ) показал, что у 52 пациентов (4,9%) и 11 пациентов (1,4%) наблюдалось не менее 1 случая удлинения интервала QTcF >480 мсек после начала терапии в группе, получавшей лечение препаратом Рисарг и в группе, получавшей лечение плацебо, соответственно. Среди пациентов с удлинением интервала QTcF >480 мсек, медиана времени до появления симптома составила 15 дней независимо от вида комбинации, и данные изменения были обратимы при временной отмене и/или уменьшении дозы.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Аналоги
на QR-код, чтобы
скачать