Цирамза 10 мг/мл концентрат для приготовления раствора для инфузий 50 мл 1 шт

рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода поздних стадий в составе комбинированной терапии с паклитакселом или в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины и фторпиримидина;

местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) в составе комбинированной терапии с доцетакселом у пациентов с прогрессированием заболевания после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины;

метастатический НМРЛ в составе комбинированной терапии с эрлотинибом в качестве терапии первой линии у пациентов с активирующими мутациями рецептора эпидермального фактора роста (EGFR);

метастатический колоректальный рак (мКРР) в составе комбинированной терапии с иринотеканом, кальция фолинатом и фторурацилом у пациентов с прогрессированием заболевания при проведении или после предшествующей терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидином;

гепатоцеллюлярная карцинома в качестве монотерапии у пациентов с уровнем альфа-фетопротеина ≥400 нг/мл с непереносимостью или прогрессированием заболевания после предшествующей терапии сорафенибом.

При проведении монотерапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели средние значения минимальной концентрации (C_min) рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с поздними стадиями рака желудка составляли 49,5 мкг/мл (диапазон 6,3–228 мкг/мл) и 74,4 мкг/мл (диапазон 13,8–234 мкг/мл) перед введением четвертой и седьмой доз, соответственно. При проведении монотерапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели cредние значения C_min рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой составляли 23,5 мкг/мл (диапазон 2,9–76,5 мкг/мл), 44,1 мкг/мл (диапазон 4,2–137 мкг/мл) и 60,2 мкг/мл (диапазон 18,3–123 мкг/мл) перед введением второй, четвертой и седьмой доз, соответственно.

При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 10 мг/кг с доцетакселом каждые 3 недели средние значения C_min рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляли 28,3 мкг/мл (диапазон 2,5–108 мкг/мл) и 38,4 мкг/мл (диапазон 3,1–128 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз, соответственно. При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг с иринотеканом, кальция фолинатом и фторурацилом (режим FOLFIRI) каждые 2 недели, средние значения C_min рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с метастатическим колоректальным раком составляли 46,3 мкг/мл (диапазон 7,7–119 мкг/мл) и 65,1 мкг/мл (диапазон 14,5–205 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз, соответственно.

При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 10 мг/кг с эрлотинибом каждые 2 недели средние значения C_min рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляли 68,5 мкг/мл (диапазон: 20,3–142 мкг/мл) и 85,7 мкг/мл (диапазон: 36,0–197 мкг/мл) перед введением четвертой и седьмой доз, соответственно.

Всасывание. Рамуцирумаб предназначен только для внутривенных инфузий.

Распределение. Средний объем распределения рамуцирумаба в равновесном состоянии составляет 5,4 л.

Метаболизм. Метаболизм рамуцирумаба не исследован. Антитела в основном выводятся в процессе катаболизма.

Выведение. Средний клиренс рамуцирумаба составляет 0,015 л/ч, а средний период полувыведения (T_1/2) — 14 дней.

Временная и дозовая зависимость. Четкого отклонения от пропорциональности дозы при исследовании фармакокинетики рамуцирумаба в дозе от 6 до 20 мг/кг не обнаружено. При введении рамуцирумаба каждые 2 недели наблюдался коэффициент накопления, равный 1,5. На основании моделей, построенных методом популяционного фармакокинетического моделирования, равновесное состояние достигается после введения шестой дозы.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. По результатам популяционного анализа фармакокинетики, отличия между экспозицией рамуцирумаба (площадь под кривой «концентрация-время», AUC) у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов в возрасте до 65 лет отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью. Исследования по оценке влияния почечной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумаба не проводились. По результатам популяционного анализа фармакокинетики, AUC была примерно одинаковой у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (60 мл/мин≤ клиренс креатинина <90 мл/мин), умеренной степенью почечной недостаточности (30 мл/мин ≤ клиренс креатинина <60 мл/мин), тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина — от 15 мл/мин до 29 мл/мин) и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥90 мл/мин).

Печеночная недостаточность. Исследования по оценке влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумаба не проводились. По результатам популяционного анализа фармакокинетики, AUC у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин >1,0–1,5 × ВГН (верхняя граница нормы) при любой активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) или активность АСТ выше ВГН при общем билирубине ≤1,0 × ВГН согласно критериям Национального института рака США (NCI CTCAE) и умеренной степенью печеночной недостаточности (общий билирубин >1,5–3,0 × ВГН при любой активности АСТ) была примерно такой же, как и у пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин и АСТ ≤ВГН). Исследования рамуцирумаба при участии пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не проводились (общий билирубин >3,0 × ВГН при любой активности АСТ).

Другие группы пациентов. По результатам популяционного анализа фармакокинетики было показано, что возраст, пол, расовая принадлежность, уровень альбумина не оказывают влияния на фармакокинетику рамуцирумаба.

Паклитаксел — при одновременном применении рамуцирумаб не оказывает влияния на фармакокинетику паклитаксела, а паклитаксел не оказывает влияния на фармакокинетику рамуцирумаба.

Доцетаксел — при одновременном применении рамуцирумаб не оказывает влияния на фармакокинетику доцетаксела.

Эрлотиниб — при одновременном применении рамуцирумаб не оказывает влияния на фармакокинетику эрлотиниба.

Иринотекан — при одновременном применении рамуцирумаб не оказывает влияния на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита, SN-38.

Для внутривенных инфузий. Терапия препаратом Цирамза® может быть назначена и проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. После разведения препарат Цирамза^® вводят методом внутривенной инфузии в течение периода продолжительностью около 60 минут. Не следует вводить препарат внутривенным болюсным методом или в виде быстрого внутривенного введения. Для достижения необходимой продолжительности инфузии, составляющей около 60 минут, максимальная скорость инфузии не должна превышать 25 мг/мин, либо следует увеличить продолжительность инфузии. Во время проведения инфузии рекомендуется следить за состоянием пациента для выявления признаков инфузионных реакций. Кроме того, необходимо обеспечить доступность соответствующей реанимационной аппаратуры.

Премедикация. Перед проведением инфузий рамуцирумаба рекомендуется проводить премедикацию антигистаминными препаратами (например, дифенгидрамин). В случае развития у пациента инфузионной реакции 1-й или 2-й степени тяжести согласно классификации NCI CTCAE, премедикацию необходимо проводить перед всеми последующими инфузиями рамуцирумаба.

В случае повторного развития инфузионной реакции 1-й или 2-й степени тяжести пациенту необходимо проводить премедикацию глюкокортикостероидами (например, дексаметазон). В дальнейшем перед проведением последующих инфузий рамуцирумаба необходимо проводить премедикацию с применением следующих лекарственных препаратов или их аналогов: антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин) внутривенно, парацетамол и дексаметазон.

Рекомендуется обратиться к инструкции по медицинскому применению препаратов схемы FOLFIRI, паклитаксела и доцетаксела для ознакомления с требованиями к премедикации и получения дополнительной информации.

Рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода поздних стадий

Комбинированная терапия с паклитакселом. Рекомендуемая доза препарата Цирамза^® составляет 8 мг/кг в 1-й и 15-й дни 28-дневного цикла до проведения инфузии паклитаксела. Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 80 мг/м² в виде внутривенной инфузии в течение около 60 минут в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла. Перед каждой инфузией паклитаксела пациентам следует провести клинический и биохимический анализы крови с целью оценки состояния функции печени. Перед каждой инфузией паклитаксела необходимо соблюдение критериев, приведенных в таблице 1.

Таблица 1

Необходимые критерии перед каждой инфузией паклитаксела

Данные о передозировке у человека отсутствуют. Препарат Цирамза^® назначали во время проведения исследования I фазы в дозах до 10 мг/кг каждые 2 недели, при этом максимально переносимая доза достигнута не была.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию.

гиперчувствительность к действующему или любому из вспомогательных компонентов препарата;

пациенты с НМРЛ при наличии инвазии опухолью крупных кровеносных сосудов или распада опухоли;

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: пациенты с предрасположенностью к кровотечениям (см. «Особые указания») и пациенты, принимающие антикоагулянты; пациенты с тяжелыми незаживающими ранами; пациенты с неконтролируемой гипертензией; тяжелое нарушение функции почек; тяжелая печеночная недостаточность (класс В и С по классификации Чайлд-Пью); печеночная энцефалопатия; гепаторенальный синдром; клинически значимый асцит вследствие цирроза; пациенты старше 65 лет.

Женщинам детородного возраста рекомендуется избегать наступления беременности во время терапии препаратом Цирамза^®. Пациенток следует проинформировать о потенциальном риске для беременности и плода. Женщинам детородного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции во время терапии и на протяжении 3 месяцев после введения последней дозы рамуцирумаба.

Беременность. Данные о применении рамуцирумаба у беременных женщин отсутствуют. Данных по репродуктивной токсичности, полученных при проведении исследований на животных, недостаточно. Так как ангиогенез крайне важен для сохранения беременности и развития плода, подавление ангиогенеза, вызванное введением рамуцирумаба, может отрицательно сказаться на течении беременности, в т.ч. на состоянии плода. В случае наступления беременности во время терапии рамуцирумабом пациентку следует проинформировать о возможном риске, связанном с сохранением беременности, а также риске для плода. Применение препарата Цирамза^® не рекомендовано во время беременности, а также женщинам детородного возраста, не использующим контрацепцию.

Период грудного вскармливания. Информация относительно проникновения рамуцирумаба в грудное молоко отсутствует. Ожидается, что проникновение в грудное молоко незначительно. Так как риск для новорожденных/грудных детей исключить нельзя, во время терапии препаратом Цирамза^® и в течение как минимум 3 месяцев после введения последней дозы грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность. Данные о влиянии рамуцирумаба на фертильность у человека отсутствуют. На основании результатов, полученных при проведении исследований на животных, терапия препаратом Цирамза^® может отрицательно сказаться на фертильности.

По рецепту.

Артериальные тромбоэмболические осложнения

В ходе клинических исследований были зарегистрированы серьезные, иногда с летальным исходом, артериальные тромбоэмболические осложнения, включающие инфаркт миокарда, остановку сердца, инсульт, ишемию головного мозга. При возникновении серьезного артериального тромбоэмболического осложнения терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

Желудочно-кишечные перфорации

Рамуцирумаб относится к антиангиогенной терапии и может повышать риск желудочно-кишечных перфораций. Сообщалось о случаях развития желудочно-кишечных перфораций у пациентов, получавших терапию рамуцирумабом. При возникновении желудочно-кишечной перфорации терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

Тяжелое кровотечение

Рамуцирумаб относится к антиангиогенной терапии и может повышать риск развития тяжелого кровотечения. При возникновении кровотечения 3-й или 4-й степени тяжести терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить. У пациентов с предрасположенностью к кровотечениям, а также у пациентов, одновременно получающих лечение антикоагулянтами или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, необходимо контролировать клинический анализ крови и параметры свертываемости. У пациентов с раком желудка, получавших лечение рамуцирумабом в составе комбинированной терапии с паклитакселом, и у пациентов с мКРР, получавших лечение рамуцирумабом в составе комбинированной терапии по схеме FOLFIRI, были отмечены тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, в т.ч. с летальным исходом.

Легочное кровотечение при НМРЛ

Пациенты с плоскоклеточным гистологическим типом опухоли подвержены повышенному риску развития серьезных легочных кровотечений. Однако увеличения частоты случаев легочного кровотечения 5-й степени выраженности среди пациентов с плоскоклеточным типом опухоли, получавших терапию рамуцирумабом, в рамках клинического исследования отмечено не было.

Пациенты с НМРЛ, у которых в анамнезе имелось легочное кровотечение в недавнем прошлом (>2,5 мл или артериальная кровь), а также пациенты с признаками образования полости распада в опухоли (вне зависимости от гистологического типа) на исходном этапе и пациенты с любыми признаками инвазии опухолью крупных кровеносных сосудов или прорастания опухоли вблизи крупных кровеносных сосудов не допускались к участию в клинических исследованиях (см. «Противопоказания»). В клиническое исследование рамуцирумаба в составе комбинированной терапии с доцетакселом по показанию НМРЛ не включались пациенты, получавшие терапию антикоагулянтами по любой схеме. В клинические исследования рамуцирумаба в составе комбинированной терапии с доцетакселом или эрлотинибом по показанию НМРЛ не включались пациенты, получавшие длительную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами или антитромбоцитарными препаратами. Допускалось применение ацетилсалициловой кислоты в дозах не более 325 мг в сутки.

Инфузионные реакции

В ходе клинических исследований с рамуцирумабом были отмечены инфузионные реакции. Большинство реакций было зарегистрировано при первой или второй инфузии рамуцирумаба. Во время проведения инфузии необходимо следить за симптомами гиперчувствительности. Симптомы могут включать мышечную ригидность/тремор, боль в спине/спазмы, боль в груди и/или чувство сдавленности, озноб, гиперемию кожи, одышку, свистящее дыхание, гипоксию и парестезию. Тяжелые случаи могут сопровождаться следующими симптомами: бронхоспазм, наджелудочковая тахикардия, артериальная гипотензия. При возникновении инфузионных реакций 3-й или 4-й степени тяжести терапию рамуцирумабом следует незамедлительно и полностью прекратить.

Артериальная гипертензия

Сообщалось о повышении частоты случаев тяжелой артериальной гипертензии у пациентов, получавших рамуцирумаб, по сравнению с плацебо. В большинстве случаев артериальную гипертензию купировали с помощью стандартной антигипертензивной терапии. В случае предшествующей артериальной гипертензии у пациента, терапию рамуцирумабом не следует начинать до полного контроля над уровнем артериального давления. Во время терапии рамуцирумабом рекомендуется осуществлять мониторинг артериального давления. При возникновении тяжелой артериальной гипертензии терапию рамуцирумабом следует временно приостановить до нормализации состояния с помощью антигипертензивной терапии. При развитии клинически значимой артериальной гипертензии, которая не поддается контролю при помощи антигипертензивных лекарственных средств, терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

Аневризмы и расслоение артерий

Применение ингибиторов сигнального пути VEGF у пациентов с артериальной гипертензией или без нее может способствовать образованию аневризм и/или расслоению артерий. Перед началом терапии препаратом Цирамза^® следует тщательно оценить этот риск у пациентов с такими факторами риска, как артериальная гипертензия или аневризмы в анамнезе.

Замедление процесса заживления ран

Влияние рамуцирумаба на процесс заживления ран у пациентов с тяжелыми или незаживающими ранами не изучено. В ходе доклинических исследований на животных рамуцирумаб не замедлял процесс заживления ран. Однако рамуцирумаб относится к антиангиогенной терапии и потенциально может оказывать негативное влияние на процесс заживления ран, поэтому, по крайней мере, за 4 недели перед плановым хирургическим вмешательством терапию рамуцирумабом следует временно приостановить. Решение о возобновлении терапии рамуцирумабом после хирургического вмешательства следует принимать на основании клинического заключения о достаточном заживлении ран. В случае возникновения у пациента осложнений, связанных с заживлением ран, терапию рамуцирумабом следует прекратить до полного заживления ран.

Печеночная недостаточность

Рамуцирумаб следует с осторожностью назначать пациентам с циррозом печени тяжелой степени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью), циррозом с печеночной энцефалопатией, клинически значимым асцитом вследствие цирроза и гепаторенальным синдромом. У таких пациентов рамуцирумаб следует применять только в случае, если потенциальная польза терапии превышает возможный риск прогрессирования печеночной недостаточности. Среди пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, получавших рамуцирумаб, наблюдалась более высокая частота развития печеночной энцефалопатии по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. «Побочные действия»).

Фистулы

Терапия рамуцирумабом может способствовать повышению риска образования фистул у пациентов. В случае образования фистулы терапию рамуцирумабом следует прекратить.

Протеинурия

Сообщалось о повышении частоты случаев протеинурии у пациентов, получавших терапию рамуцирумабом, по сравнению с плацебо. Во время проведения терапии рамуцирумабом необходим мониторинг пациентов с целью выявления развития или нарастания протеинурии. Если уровень белка в моче на тест-полоске составляет ≥2+, следует провести анализ суточной мочи. Если уровень белка в моче составляет ≥2 г/24 часа, терапию рамуцирумабом следует временно прекратить. После снижения уровня белка в моче до <2 г/24 часа, терапию следует возобновить с уменьшением дозы. В случае повторного повышения уровня белка до ≥2 г/24 часа рекомендуется повторное снижение дозы. Если уровень белка в моче составляет >3 г/24 часа либо развивается нефротический синдром терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

Стоматит

Среди пациентов, получавших рамуцирумаб в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, было отмечено повышение частоты случаев развития стоматита по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в сочетании с химиотерапевтическими препаратами. В случае развития стоматита следует незамедлительно начать симптоматическое лечение.

Почечная недостаточность

Данные о безопасности применения рамуцирумаба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина от 15 до 29 мл/мин) ограничены.

Диета с ограничением потребления поваренной соли

В каждом флаконе объемом 10 мл содержится около 17 мг натрия, а в каждом флаконе объемом 50 мл содержится около 85 мг натрия. Пациентам, соблюдающим диету с ограничением потребления соли, следует учитывать данную информацию.

Пациенты пожилого возраста с НМРЛ

Отмечалась тенденция к снижению эффективности рамуцирумаба с увеличением возраста пациентов, получавших терапию рамуцирумабом в комбинации с доцетакселом для лечения НМРЛ поздних стадий с прогрессированием заболевания после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины. Следовательно, перед началом терапии у пациентов пожилого возраста следует тщательно оценить сопутствующие заболевания, характерные для пожилого возраста, общее состояние и ожидаемую переносимость химиотерапии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Препарат Цирамза^® не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В случае возникновения симптомов, оказывающих влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций, следует воздержаться от управления транспортом и работы с механизмами до исчезновения данного эффекта.

Наиболее распространенными серьезными нежелательными реакциями, связанными с терапией рамуцирумабом (в качестве монотерапии или в комбинации с цитотоксической химиотерапией), были желудочно-кишечные перфорации, тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, артериальные тромбоэмболические осложнения. Наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдавшимися у пациентов, получавших рамуцирумаб в качестве монотерапии, были периферические отеки, артериальная гипертензия, диарея, боль в животе, головная боль, протеинурия и тромбоцитопения. Наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдавшимися у пациентов, получавших рамуцирумаб в комбинации с химиотерапией, были утомляемость/астения, нейтропения, диарея, носовые кровотечения и стоматит. Наиболее частыми нежелательными реакциями, наблюдавшимися у пациентов, получавших рамуцирумаб в комбинации с эрлотинибом, были инфекции, диарея, артериальная гипертензия, стоматит, протеинурия, алопеция и носовые кровотечения. В таблицах 6 и 7 перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований 3 фазы, связанные с применением рамуцирумаба в качестве монотерапии при лечении рака желудка и гепатоцеллюлярной карциномы, а также в составе комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими препаратами или эрлотинибом при лечении рака желудка, мКРР и НМРЛ. В соответствии с классификацией, представленной в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA), зарегистрированные у пациентов нежелательные реакции распределены и представлены ниже по классам систем органов с учетом частоты их развития.

Возможные побочные эффекты приведены в соответствии с классификацией ВОЗ ниже по убыванию частоты возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

В каждой группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 6

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов в ходе клинических исследований 3-й фазы, в которых рамуцирумаб применялся в качестве монотерапии

• C16 - Злокачественное новообразование желудка
• C19 - Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
• C20 - Злокачественное новообразование прямой кишки
• C22.0 - Печеночноклеточный рак
• C34 - Злокачественное новообразование бронхов и легкого