Адваграф в Новосибирске

Профилактика отторжения аллотрансплантата печени или почки у взрослых пациентов.

Лечение реакции отторжения аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии у взрослых пациентов.

Адваграф^® — пероральная форма такролимуса для приема один раз в сутки. Терапия препаратом Адваграф^® требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Данный препарат могут назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на капсулы пролонгированного действия) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов, включая гипо‑ или гипериммуносупрессию, вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу препарата для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне.

Первоначальные дозы, представленные ниже, следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Адваграф^® обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата Адваграф^® должен основываться, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови (см. ниже раздел «Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови»).

При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии.

У пациентов после пересадки почки и печени de novo ПФК_0‑24 такролимуса в 1‑е сутки применения препарата Адваграф^® была соответственно на 30% и 50% ниже по сравнению с эквивалентными дозами препарата Програф^®. К 4‑м суткам системная экспозиция такролимуса, оцененная по C₀, при применении препаратов Програф^® и Адваграф^® у пациентов после пересадки печени и почки была одинакова. С целью обеспечения адекватной экспозиции такролимуса при лечении препаратом Адваграф^® в течение первых двух недель после трансплантации рекомендуется регулярный и тщательный мониторинг минимальной (C₀) концентрации такролимуса в крови. Так как такролимус — вещество с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций после коррекции дозы препарата Адваграф^® может потребоваться несколько дней.

Для пациентов, которые не могут принимать препарат перорально непосредственно после трансплантации, такролимус может вводиться внутривенно (Програф^® 5 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения) в дозе, составляющей примерно одну пятую рекомендованной пероральной дозы для данного показания.

Способ применения

Пероральную суточную дозу препарата Адваграф^® рекомендуется принимать утром один раз в сутки. Прием капсул препарата Адваграф^® пролонгированного действия осуществляется сразу после их извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы необходимо принимать целиком, запивая жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимальной абсорбции препарата Адваграф^® рекомендуется принимать натощак: за 1 час или через 2–3 часа после приема пищи. Пропущенную дозу следует принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.

Продолжительность приема препарата

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Рекомендации по дозированию

Профилактика отторжения после трансплантации почки

Пероральную терапию препаратом Адваграф^® следует начинать с суточной дозы 0,20–0,30 мг/кг, один раз в сутки по утрам. Прием препарата следует начать в течение 24 часов после трансплантации. С течением времени после трансплантации дозы препарата Адваграф^® обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, то есть переход на монотерапию препаратом Адваграф^®. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировки доз препарата Адваграф^®.

Профилактика отторжения после трансплантации печени

Пероральную терапию препаратом Адваграф^® следует начинать с суточной дозы 0,10–0,20 мг/кг, один раз в сутки по утрам. Прием препарата следует начать через 12–18 часов после трансплантации. С течением времени после трансплантации дозы препарата Адваграф^® обычно снижают. В некоторых случаях возможна отмена сопутствующих иммунодепрессантов, то есть переход на монотерапию препаратом Адваграф^®. Улучшение состояния пациента может изменить фармакокинетику такролимуса и потребовать дополнительной корректировки доз препарата Адваграф^®.

Конверсия (переход) с препарата Програф^® на Адваграф^®

Если пациентов после аллотрансплантации, принимающих Програф^® два раза в сутки, необходимо перевести на прием препарата Адваграф^® один раз в сутки, соотношение суточных доз в период перевода должно составлять 1:1 (мг:мг). Адваграф^® рекомендуется принимать по утрам.

У стабильных пациентов, переведенных с препарата Програф^® (двукратный суточный прием) на Адваграф^® (однократный суточный прием), с общей суточной дозой 1:1 (мг:мг), системная экспозиция такролимуса (площадь под фармакокинетической кривой ПФК_0‑24) при приеме препарата Адваграф^® была примерно на 10% ниже по сравнению с препаратом Програф^®. Взаимосвязь между минимальными концентрациями такролимуса (C₂₄) и системной экспозицией препарата Адваграф^® была такой же, как при применении препарата Програф^®. При переходе (конверсии) с препарата Програф^® на Адваграф^® следует измерять минимальные концентрации такролимуса как перед конверсией с одного препарата на другой, так и на протяжении последующих двух недель. При этом дозы препарата Адваграф^® следует корректировать с целью достижения системной экспозиции такролимуса, аналогичной препарату Програф^®.

Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф^®

При переходе с циклоспорина на Адваграф^® следует соблюдать осторожность. Одновременное применение циклоспорина и такролимуса не рекомендуется. Лечение препаратом Адваграф^® рекомендуется начинать после определения концентраций циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. Конверсию следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина к крови. На практике терапия такролимусом начинается через 12–24 часа после прекращения приема циклоспорина. После перехода рекомендуется контролировать концентрации циклоспорина в крови, поскольку возможно замедление клиренса циклоспорина.

Лечение отторжения трансплантата

С целью купирования отторжения трансплантата рекомендуются следующие подходы: повышение дозы такролимуса, усиление терапии глюкокортикостероидами, краткие курсы терапии моно‑/поликлональными антителами. При возникновении признаков токсичности такролимуса (например, выраженные нежелательные реакции), может потребоваться снижение доз препарата Адваграф^®.

Трансплантация почки и печени

При переходе с других иммунодепрессантов на Адваграф^® лечение следует начинать с начальных пероральных доз, описанных выше в разделах, посвященных профилактике отторжения при трансплантации почки или печени.

Трансплантация сердца

При переводе на терапию препаратом Адваграф^® у взрослых пациентов, начальная пероральная суточная доза препарата составляет 0,15 мг/кг, один раз в сутки по утрам.

Пересадка других органов

Клинический опыт применения препарата Адваграф^® для лечения пациентов после пересадки легкого, поджелудочной железы, кишечника отсутствует. Однако такролимус (Програф^®) применяется у пациентов с трансплантатами легкого в начальной пероральной дозе 0,10–0,15 мг/кг/сутки, после трансплантации поджелудочной железы в начальной пероральной дозе 0,2 мг/кг/сутки, после трансплантации кишечника в начальной пероральной дозе 0,3 мг/кг/сутки.

Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови

Выбор доз должен основываться на клинической оценке индивидуального риска отторжения и переносимости препарата, а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови.

Для выбора оптимальной дозы применяются несколько методов определения концентрации такролимуса в цельной крови. Сопоставление результатов мониторинга, опубликованных в литературе с результатами мониторинга в отдельной клинике необходимо осуществлять с учетом применяемого метода определения концентрации такролимуса крови. В современной клинической практике концентрации такролимуса в крови контролируются преимущественно с помощью методов иммуноанализа.

Корреляция между минимальными (C₀, C₂₄) концентрациями и системной экспозицией (AUC_0‑24) такролимуса в крови при применении обоих препаратов, Адваграф^® и Програф^®, одинакова.

В посттрансплантационный период необходим тщательный мониторинг минимальных (C₀, C₂₄) концентраций такролимуса в крови. Минимальные концентрации препарата Адваграф^® в крови следует определять примерно через 24 часа после приема препарата, перед приемом следующей дозы. В первые две недели после трансплантации рекомендуется осуществлять более частый мониторинг минимальной концентрации, затем в период поддерживающей терапии проводится периодический мониторинг. Терапевтическую концентрацию такролимуса в крови следует с особой тщательностью контролировать после перехода с препарата Програф^® на Адваграф^®, при корректировке доз препаратов, при внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии или при одновременном применении препаратов, которые могут вызвать изменение концентраций такролимуса в крови (см. разделы «Конверсия (переход) с циклоспорина на Адваграф^®», «Конверсия (переход) с препарата Програф^® на Адваграф^®» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Частота мониторинга концентрации препарата в крови определяется клинической необходимостью. Поскольку Адваграф^® — препарат с низким клиренсом, для достижения равновесных концентраций такролимуса в крови после коррекции дозы препарата Адваграф^® может потребоваться несколько дней.

Согласно данным клинических исследований, в большинстве случаев лечение успешно при терапевтических концентрациях такролимуса в крови не выше 20 нг/мл. При интерпретации данных о терапевтической концентрации такролимуса в крови необходимо принимать во внимание клиническое состояние пациента.

Согласно имеющимся данным, в начальном посттрансплантационном периоде у пациентов после трансплантации печени терапевтические концентрации препарата в крови находятся в диапазоне 5–20 нг/мл, а после пересадки почки или сердца — 10–20 нг/мл. Во время поддерживающей иммуносупрессивной терапии у пациентов после пересадки печени, почки или сердца концентрации препарата в крови обычно находятся в пределах 5–15 нг/мл.

Корректировка доз у отдельных категорий пациентов

Пациенты с печеночной дисфункцией

У пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией для поддержания минимальных (C₀) концентраций такролимуса в крови в пределах рекомендованного терапевтического диапазона может потребоваться снижение дозы препарата Адваграф^®.

Пациенты с почечной дисфункцией

Так как функция почек не влияет на фармакокинетику такролимуса, необходимость в корректировке доз отсутствует. Однако в связи с нефротоксическим потенциалом такролимуса рекомендуется тщательно мониторировать функцию почек (включая определение концентрации сывороточного креатинина, расчет клиренса креатинина и контроль над количеством выделяемой мочи).

Раса

У чернокожих пациентов для достижения аналогичных минимальных (C₀) концентраций такролимуса в крови могут потребоваться более высокие дозы препарата, чем у пациентов белой расы.

Пол

Сведения о том, что мужчинам и женщинам требуются разные дозы препарата для достижения равных минимальных (C₀) концентраций такролимуса в крови отсутствуют.

Пожилые пациенты

Сведения о том, что пожилым пациентам требуются особые дозы препарата Адваграф^®, отсутствуют.

Дети

Рекомендации по дозированию препарата для детей до 18 лет отсутствуют в связи с ограниченным клиническим опытом применения.

Повышенная чувствительность к такролимусу, другим макролидам, вспомогательным компонентам препарата.

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных реакций иммунодепрессантов точно установить сложно.

Наиболее частые нежелательные реакции (отмечаются у >10% пациентов): тремор, почечная недостаточность, гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия. инфекции, гипертония и бессонница.

Многие из нежелательных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы.

Нежелательные реакции, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывания частоты выявления: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (для установления частоты которых данных недостаточно). Внутри каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывания серьезности.

Инфекционные и паразитарные заболевания

На фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи ЦМВ‑инфекции, нефропатии, ассоциированной с BK‑вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC‑вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию препаратом Адваграф^®.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна‑Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения, лейкопения, отклонения в анализе эритроцитов, лейкоцитоз.

Нечасто: коагулопатии, панцитопения, нейтропения, отклонения в показателях коагулограммы, тромботическая микроангиопатия.

Редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия.

Частота неизвестна: парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы

У пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Редко: гирсутизм.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: сахарный диабет, гипергликемия, гиперкалиемия.

Часто: метаболический ацидоз, электролитные нарушения, гипонатриемия. гиперволемия, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, снижение аппетита, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия.

Нечасто: обезвоживание, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия.

Нарушения психики

Очень часто: бессонница.

Часто: спутанность сознания и дезориентация, депрессия, тревожность, галлюцинации, психические расстройства, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары.

Нечасто: психотические расстройства.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, тремор.

Часто: расстройства нервной системы, судороги, нарушения сознания, периферические нейропатии, головокружение, парестезии и дизестезии, нарушение письма.

Нечасто: энцефалопатия, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, кома, нарушения речи и артикуляции, паралич и парез, амнезия.

Редко: повышение мышечного тонуса.

Очень редко: миастения.

Частота неизвестна: синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES).

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нарушения зрения, нечеткость зрения, фотофобия.

Нечасто: катаракта.

Редко: слепота.

Частота неизвестна: нейропатия зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: шум (звон) в ушах.

Нечасто: снижение слуха.

Редко: нейросенсорная глухота.

Очень редко: нарушения слуха.

Нарушения со стороны сердца

Часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия.

Нечасто: сердечная недостаточность, желудочковые аритмии и остановка сердца, суправентрикулярные аритмии, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, учащенное сердцебиение.

Редко: перикардиальный выпот.

Очень редко: желудочковая тахикардия типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия).

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто: артериальная гипертензия.

Часто: тромбоэмболические и ишемические осложнения, сосудистая гипотензия, кровотечение, нарушение периферического кровообращения.

Нечасто: тромбоз глубоких вен конечностей, шок, инфаркт.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: легочные паренхиматозные расстройства, одышка, плевральный выпот, кашель, фарингит, заложенность носа.

Нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма.

Редко: острый респираторный дистресс‑синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, тошнота.

Часто: симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желудочно-кишечные язвы и прободения, асцит, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, запор, диспепсия, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул.

Нечасто: острый и хронический панкреатит, паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.

Редко: панкреатические псевдокисты, частичная кишечная непроходимость.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушения со стороны желчных путей, поражение клеток печени и гепатит, холестаз и желтуха.

Редко: облитерирующий эндофлебит печеночных вен, тромбоз печеночной артерии.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь, зуд, алопеция, акне, гипергидроз.

Нечасто: дерматит, фотосенсибилизация.

Редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Очень редко: синдром Стивенса‑Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: артралгия, боль в спине, мышечные судороги, боль в конечностях.

Нечасто: суставные расстройства.

Редко: снижение подвижности.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: нарушение функции почек.

Часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия, острый канальцевый некроз, отклонение от нормы показателей анализа мочи, олигурия, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры.

Нечасто: гемолитический уремический синдром, анурия.

Очень редко: нефропатия, геморрагический цистит.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: дисменорея и маточное кровотечение.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: лихорадочные состояния, боль и дискомфорт, астения, отеки, нарушения восприятия температуры тела.

Нечасто: гриппоподобный синдром, чувство тревоги, плохое самочувствие, полиорганная недостаточность, ощущение сдавливания в груди, нарушения восприятия температуры окружающей среды.

Редко: потеря равновесия (падения), язва, ощущение скованности в грудной клетке, жажда.

Очень редко: увеличение массы жировой ткани.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто: отклонение от нормы показателей функции печени.

Часто: повышение активности щелочной фосфатазы в крови, увеличение веса.

Нечасто: повышение активности амилазы, отклонение от нормы результатов ЭКГ, отклонение от нормы частоты сердечных сокращений и частоты пульса, снижение массы тела, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови.

Очень редко: отклонение от нормы показателей эхокардиографии, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Часто: первичная дисфункция трансплантата.

Были отмечены ошибки в назначении и выдаче препаратов такролимуса, включая случайную, необоснованную или бесконтрольную замену одной лекарственной формы такролимуса на другую, а также зарегистрированы связанные с ними случаи отторжения трансплантата (по имеющимся данным частота не может быть оценена).

Описание отдельных нежелательных реакций

Боль в конечностях была описана в нескольких опубликованных случаях в рамках болевого синдрома, индуцированного ингибиторами кальциневрина (CIPS). Данный синдром, как правило, проявляется двухсторонней симметричной выраженной восходящей болью в нижних конечностях и может быть обусловлен сверхтерапевтическими концентрациями такролимуса. Данный синдром может быть устранен за счет снижения доз такролимуса. В некоторых случаях потребовался переход на другие иммунодепрессанты.