Пикрэй в Кемерово
1
Инструкция по применению Пикрэй
Общие характеристики
Показания
В комбинации с фулвестрантом:
- для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена PIK3CA (PIK3CA+) с прогрессированием заболевания во время/после проведения режимов эндокринной терапии.
Режим дозирования препарата Пикрэй
Внутрь, сразу после еды.
Пациенты должны принимать препарат Пикрэй® примерно в одно и тоже время ежедневно.
Таблетки препарата Пикрэй® следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не делить перед проглатыванием). Не следует принимать поврежденные таблетки (разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения).
Лечение препаратом Пикрэй® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Рекомендуемая доза препарата Пикрэй® составляет 300 мг 1 раз/сут сразу после еды.
При пропуске очередной дозы препарата Пикрэй® ее следует принять сразу же после приема пищи в течение 9 ч после обычного приема препарата. При пропуске дозы более, чем на 9 ч необходимо пропустить дозу в этот день. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время.
При возникновении рвоты у пациента после применения препарата Пикрэй® не следует принимать дополнительную дозу препарата в этот день, необходимо возобновить стандартный режим дозирования на следующий день в обычное время.
При одновременном приеме с препаратом Пикрэй® рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг в/м в дни 1, 15 и 29, и затем 1 раз в месяц. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению фулвестранта.
Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до возникновения непереносимых токсических явлений.
Коррекция дозы
При возникновении тяжелых или непереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребоваться временное прерывание терапии, снижение дозы и/или полное прекращение терапии препаратом Пикрэй®. При необходимости коррекция дозы проводится в соответствии с рекомендациями по снижению дозы при возникновении НЛР в Таблице 2. Снижение дозы должно проводиться не более двух раз, при необходимости дальнейшего снижения дозы прием препарата Пикрэй® следует прекратить.
Таблица 2. Рекомендации по снижению дозы в случае возникновения НЛР при применении препарата Пикрэй®1
| Доза и режим дозирования | Количество таблеток и доза препарата в таблетке | |
| Стартовая доза | 300 мг/сут ежедневно | 2 таблетки по 150 мг |
| Первое снижение дозы | 250 мг/сут ежедневно | 1 таблетка по 200 мг и 1 таблетка по 50 мг |
| Второе снижение дозы | 200 мг/сут ежедневно2 | 1 таблетка по 200 мг |
1 При возникновении панкреатита возможно только однократное снижение дозы.
2 Если требуется дальнейшее уменьшение дозы ниже 200 мг 1 раз в сутки, препарат Пикрэй® следует окончательно отменить.
В Таблицах 3, 4, 5 и 6 представлены рекомендации по временному прерыванию терапии, снижению дозы или полному прекращению терапии препаратом Пикрэй® в зависимости от НЛР.
Гипергликемия
Следует рассмотреть вопрос о консультации с медицинским работником, имеющим опыт коррекции гипергликемии, а также об изменении образа жизни в соответствии с местными рекомендациями, в т.ч. следует рекомендовать/усилить физическую активность и изменить рацион питания (например, употреблять пищу в меньшем количестве и с большей частотой, употреблять пищу с низким содержанием легкоусвояемых углеводов, высоким содержанием клетчатки, вместо одного обильного приема пищи следует принимать пищу, сбалансированную по макроэлементам, в количестве трех приемов и, при необходимости, двух небольших перекусов).
Перед началом лечения препаратом Пикрэй® пациентам с высоким риском развития гипергликемии следует тщательно контролировать уровень глюкозы натощак.
Таблица 3. Коррекция дозы и ведение пациентов с гипергликемией1
| Уровень глюкозы натощак (ГН)2 | Рекомендации |
| Коррекция дозы и ведение пациентов должно основываться только на значениях уровня глюкозы натощак (в плазме/крови) | |
| > ВГН - 160 мг/дл или > ВГН - 8.9 ммоль/л | Коррекция дозы препарата Пикрэй® не требуется. Следует начать терапию гипогликемическими лекарственными препаратами или увеличить их дозы.2 |
| >160-250 мг/дл или > 8.9-13.9 ммоль/л | Коррекция дозы препарата Пикрэй® не требуется. Следует начать прием или увеличить дозу гипогликемических лекарственных препаратов.2 Если уровень ГН не снижается до ≤160 мг/дл или 8.9 ммоль/л в течение 21 дня при проведении соответствующей адекватной терапии гипогликемическими препаратами внутрь2,3, дозу препарата Пикрэй® следует снизить на один уровень и в дальнейшем следовать рекомендациям специалиста в зависимости от значений ГН. |
| >250-500 мг/дл или >13.9-27.8 ммоль/л | Временно прервать терапию препаратом Пикрэй®. Следует начать или увеличить дозу гипогликемических лекарственных препаратов внутрь2 и рассмотреть возможность присоединения других гипогликемических лекарственных препаратов, например, инсулина3, в течение 1-2 дней до разрешения гипергликемии, в соответствии с клиническими показаниями. Провести в/в регидратационную терапию и назначить соответствующее лечение (например, по поводу нарушения электролитного баланса/кетоацидоза/ гиперосмолярности). При снижении ГН до ≤160 мг/дл или 8.9 ммоль/л в течение 3-5 дней применения гипогликемических лекарственных препаратов следует возобновить терапию препаратом Пикрэй® в дозе на один уровень ниже. Если в течение 3-5 дней применения гипогликемических лекарственных препаратов ГН не снижается до ≤160 мг/дл или 8.9 ммоль/л, рекомендуется консультация специалиста, имеющего опыт лечения гипергликемии. Если ГН не снижается до ≤160 мг/дл или 8.9 ммоль/л в течение 21 дня применения гипогликемических лекарственных препаратов2,3, лечение препаратом Пикрэй® следует окончательно отменить. |
| >500 мг/дл или >27.8 ммоль/л | Временно прервать терапию препаратом Пикрэй®. Начать или усилить применение гипогликемических лекарственных препаратов2,3, проводить в/в регидратационную терапию и назначить соответствующее лечение (например, по поводу нарушения электролитного баланса/кетоацидоза/гиперосмолярности), провести повторное определение через 24 ч и далее при наличии клинических показаний. Если ГН снижается до >500 мг/дл или до <27.8 ммоль/л, следуйте рекомендациям, относящимся к конкретным значениям ГН для <500 мг/дл. При подтверждении уровня ГН :>500 мг/дл или >27.8 ммоль/л, следует окончательно прекратить терапию препаратом Пикрэй®. |
1 Уровни глюкозы натощак соответствуют оценке гипергликемии в соответствии с СТСАЕ версии 4.03. СТСАЕ = общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений.
2 Необходимо начать терапию гипогликемическими лекарственными препаратами, например, метформином, ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 типа или сенсибилизаторами инсулина (например, тиазолидиндионами или ингибиторами дипептидилпептидазы-4), а также рассмотреть соответствующую информацию по назначению этих лекарственных препаратов. Метформин применяется на основании данных клинического исследования III фазы в соответствии со следующими рекомендациями: терапия должна начинаться только в дозе 500 мг 1 раз/сут. По результатам оценки переносимости доза метформина может быть повышена до 500 мг 2 раза/сут, в дальнейшем 500 мг с завтраком и 1000 мг с ужином, и в дальнейшем, при необходимости, доза может быть повышена до 1000 мг 2 раза/сут.
3 В соответствии с рекомендациями на основании данных клинического исследования III фазы в течение 1-2 дней возможно использование инсулина до разрешения гипергликемии. С учетом короткого T1/2 алпелисиба и ожидаемой нормализации уровня глюкозы сыворотки крови после прекращения терапии препаратом Пикрэй® не требуется терапия для данного вида гипергликемии.
К факторам риска развития гипергликемии на фоне терапии препаратом Пикрэй® относится наличие преддиабета или диабета в исходный период, индекс массы тела ≥30, возраст ≥75 лет. У 74.7% пациентов с гипергликемией любой степени, а также у 86.2% пациентов с гипергликемией 3 и 4 степени, имелись вышеуказанные факторы риска.
Сыпь
В начале приема препарата Пикрэй® рекомендуется рассмотреть возможность назначения пероральных блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов для профилактики сыпи
Блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов также рекомендованы для купирования симптомов сыпи.
При первых симптомах сыпи необходимо начать применение наружных кортикостероидов. Системные кортикостероиды следует применять при сыпи от умеренной до тяжелой степени тяжести.
В зависимости от степени тяжести сыпи может потребоваться временное прерывание терапии, снижение дозы или полное прекращение терапии препаратом Пикрэй®, как описано в Таблице 4.
Таблица 4. Коррекция дозы и ведение пациентов с сыпью1
| Степень | Рекомендация |
| Все степени | Всегда следует рассматривать вопрос о консультации дерматолога. |
| Степень 1 (активное токсическое действие на кожу с поражением <10% площади поверхности кожи (BSA)) | Коррекция дозы препарата Пикрэй® не требуется. Начать местную терапию ГКС. Оценить необходимость добавления гистаминовых Н1-рецепторов для купирования симптомов. Если выраженность сыпи не снижается в течение 28 дней после начала адекватного лечения, добавить системные ГКС в низкой дозе. |
| Степень 2 (активное токсическое действие на кожу с поражением 10% - 30% BSA) | Коррекция дозы препарата Пикрэй® не требуется. Начать или усилить местную терапию ГКС или применение блокаторов гистаминовых Н1-рецепторов внутрь. Рассмотреть необходимость терапии системными ГКС в низких дозах. Если выраженность сыпи уменьшилась до степени ≤ 1 в течение 10 дней, терапию системными ГКС можно отменить. |
| Степень 3 (например, тяжелая сыпь при отсутствии ответа на лекарственную терапию) (активное токсическое поражение >30% BSA) | Временно прервать терапию препаратом Пикрэй®, пока выраженность сыпи не уменьшится до степени ≤1. Начать или усилить терапию ГКС местного/системного применения и гистаминовых Н1-рецепторов. При снижении выраженности сыпи до степени ≤1 возобновить терапию препаратом Пикрэй® в дозе на один уровень ниже. |
| Степень 4 (например, тяжелый буллезный дерматит, образование пузырей или эксфолиативное поражение кожи) (любая площадь поражения в сочетании с суперинфекцией с в/в назначением антибиотиков; угроза жизни) | Окончательно прекратить терапию препаратом Пикрэй®. |
Диарея или колит
Таблица 5. Коррекция дозы и ведение пациентов с диареей или колитом1
| Степень1 | Рекомендация |
| Степень 1 | Коррекция дозы препарата Пикрэй® не требуется. Начать соответствующее медикаментозное лечение и наблюдение по клиническим показаниям. |
| Степень 2 | Временно прервать терапию препаратом Пикрэй®. Начать или усилить соответствующее медикаментозное лечение и наблюдение по клиническим показаниям. Если выраженность симптомов уменьшилась до степени ≤1, возобновить терапию препаратом Пикрэй® в той же дозе. В случае рецидива степени ≥ 2 временно прервать терапию препаратом Пикрэй® до тех пор, пока выраженность симптома не уменьшится до степени ≤ 1, затем возобновить терапию препаратом Пикрэй® в дозе на один уровень ниже.2 |
| Степень 3 | Временно прервать терапию препаратом Пикрэй®. Начать или усилить соответствующее медикаментозное лечение и наблюдение по клиническим показаниям. Если выраженность симптомов уменьшилась до степени ≤ 1, возобновить терапию препаратом Пикрэй® в дозе на один уровень ниже.2,3 |
| Степень 4 | Окончательно прекратить терапию препаратом Пикрэй.3 |
1 Оценка степени выраженности согласно СТСАЕ версии 5.0.
2 В случае колита степени 2 и 3 рассмотреть вопрос о дополнительной терапии, например, ГКС.
3 В случае диареи степени 3 и 4 ведение пациентов должно осуществляться в соответствии с местными стандартами лечения, включающими мониторинг электролитов, введение противорвотных и противодиарейных препаратов и/или инфузионную терапию и заместительную инфузию растворов электролитов, с учетом клинических показаний.
Другие варианты токсических реакций
Таблица 6. Коррекция дозы и ведение пациентов с другими токсическими реакциями (за исключением гипергликемии, сыпи, диареи или колита)1
| Степень | Рекомендация |
| Степень 1 или 2 | Коррекция дозы препарата Пикрэй® не требуется. Начать соответствующую лекарственную терапию и контролировать состояние в соответствии с клиническими показаниями.2,3 |
| Степень 3 | Временно прервать терапию препаратом Пикрэй® до уменьшения выраженности степени ≤1, затем возобновить терапию препаратом Пикрэй® в дозе на один уровень ниже.2 |
| Степень 4 | Окончательно прекратить терапию препаратом Пикрэй®. |
1 Оценка на основе СТСАЕ версии 5.0
2 В случае развития панкреатита степени 2 и 3 прекратить терапию препаратом Пикрэй® до снижения выраженности реакции степени ≤ 1 и возобновить терапию в дозе на 1 уровень ниже. Разрешается только однократное снижение дозы. При возобновлении токсических реакций следует окончательно прекратить терапию препаратом Пикрэй®.
3 В случае повышения общего билирубина до степени 2 временно прервать терапию препаратом Пикрэй® до уменьшения выраженности степени ≤ 1, а затем возобновить терапию в той же дозе при условии, что симптом разрешился в течение ≤ 14 дней или возобновить терапию в дозе, соответствующей уровню ниже, если симптом разрешился за >14 дней.
С рекомендациями по коррекции дозы фулвестранта в случае возникновения токсических реакций, а также с другой значимой информацией по безопасности следует ознакомиться в инструкции по медицинскому применению фулвестранта.
Особые группы пациентов
Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести по данным популяционного анализа фармакокинетики. Вследствие отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Пикрэй® у пациентов данной категории.
На основании исследований нарушений функции печени с участием пациентов без злокачественного заболевания с нарушением функции печени установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести (классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью) не требуется. С рекомендациями по коррекции дозы фулвестранта при нарушении функции печени следует ознакомиться в инструкции по медицинскому применению фулвестранта.
Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.
Эффективность и безопасность препарата Пикрэй® у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Противопоказания к применению препарата Пикрэй
- повышенная чувствительность к алпелисибу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
- беременность;
- период грудного вскармливания.
Побочное действие препарата Пикрэй
Информация по безопасности исследования SOLAR-1
Общая оценка профиля безопасности препарата Пикрэй® основана на данных клинического исследования III фазы с участием 571 пациентки с HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией PIK3CA или без нее.
Пациентки получали либо препарат Пикрэй® в комбинации с фулвестрантом (n = 284), либо плацебо в комбинации с фулвестрантом (n = 287). Фулвестрант в дозе 500 мг вводили в/м в дни 1 и 15 цикла 1, а затем в день 1 каждого 28-дневного цикла.
Два пациента (0.7%) умерли на фоне применения препарата Пикрэй® в комбинации с фулвестрантом по причинам, отличным от основного злокачественного новообразования. Причины смерти включали остановку дыхания и кровообращения у одного пациента и второе первичное злокачественное новообразование у другого пациента. Ни в одном случае связь с исследуемой терапией не подозревалась.
Серьезные нежелательные реакции возникли у 35% пациенток, получавших Пикрэй® в комбинации с фулвестрантом. К серьезным нежелательным реакциям, возникшим у > 2% пациенток, получавших Пикрэй® в комбинации с фулвестрантом, относились гипергликемия (10%), сыпь (3.5%), диарея (2.8%), острое поражение почек (2.5%), боль в животе (2.1%) и анемия (2.1%).
У 4.6% от общего числа пациентов, получавших препарат Пикрэй® в комбинации с фулвестрантом, по причине нежелательных лекарственных реакций (НЛР) были окончательно отменены и препарат Пикрэй®, и фулвестрант, а у 21% пациентов был окончательно отменен только препарат Пикрэй®. Наиболее частыми НЛР, требовавшими окончательной отмены терапии препаратом Пикрэй (> 2% пациентов, получавших Пикрэй® в комбинации с фулвестрантом), являлись гипергликемия (6%), сыпь (4.2%), диарея (2.8%) и повышенная утомляемость (2.5%).
Уменьшение дозы по причине НЛР имело место у 55% пациентов, получавших Пикрэй® в комбинации с фулвестрантом. Наиболее частыми НЛР, требовавшими уменьшения дозы препарата Пикрэй® (> 2% пациентов, получавших Пикрэй® и фулвестрант), являлись гипергликемия (29%), сыпь (9%), диарея (6%), стоматит (3.5%) и воспаление слизистых (2.1%). К наиболее частым нежелательным реакциям, включая нарушения лабораторных показателей (любой степени, частота ≥ 20%), относились повышение уровня глюкозы сыворотки крови, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, диарея, сыпь, лимфопения, повышение концентрации ГГТ, тошнота, повышение активности АЛТ, повышенная утомляемость, снижение уровня гемоглобина, повышение активность липазы, пониженный аппетит, стоматит, рвота, снижение массы тела, гипокальциемия, гипогликемия, увеличенное АЧТВ и алопеция.
НЛР в клинических исследованиях III фазы (Таблица 7) сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Частота встречаемости оценивалась следующим образом: очень часто (≥10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В пределах каждой категории НЛР распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Таблица 7. НЛР, зарегистрированные в клиническом исследовании III фазы и в пострегистрационном периоде
| Нежелательная лекарственная реакция | Любая степень тяжести (%) | 3-я или 4-я степень (%) | |
| Инфекции и инвазии | |||
| Инфекция мочевыводящих путей1 | Очень часто | 29 (10.2) | 2 (0.7)* |
| Со стороны крови и лимфатической системы | |||
| Анемия | Очень часто | 125 (44.0) | 14 (4.9)* |
| Снижение числа лимфоцитов | Очень часто | 157 (55.3) | 26 (9.2) |
| Снижение числа тромбоцитов | Очень часто | 43 (15.1) | 4 (1.4)* |
| Со стороны иммунной системы | |||
| Гиперчувствительность2 | Часто | 11 (3.9) | 2 (0.7)* |
| Со стороны обмена веществ | |||
| Повышение уровня глюкозы в плазме | Очень часто | 225 (79.2) | 111 (39.1) |
| Снижение уровня глюкозы в плазме крови | Очень часто | 76 (26.8) | 1 (0.4) |
| Снижение аппетита | Очень часто | 102 (35.9) | 2 (0.7)* |
| Гипокалиемия | Очень часто | 42 (14.8) | 18 (6.3) |
| Гипокальциемия | Очень часто | 79 (27.8) | 6 (2.1) |
| Снижение уровня магния | Очень часто | 34 (12.0) | 1 (0.4) |
| Обезвоживание | Часто | 10 (3.5) | 1 (0.4)* |
| Кетоацидоз3 | Нечасто | 2 (0.7) | 2 (0.7) |
| Психические нарушения | |||
| Бессонница | Часто | 22 (7.7) | |
| Со стороны нервной системы | |||
| Головная боль | Очень часто | 55 (19.4) | 2 (0.7)* |
| Дисгевзия4 | Очень часто | 44 (15.5) | 1 (0.4)* |
| Со стороны органа зрения | |||
| Нечеткое зрение | Часто | 15 (5.3) | 1 (0.4)* |
| Сухость глаз | Часто | 10 (3.5) | |
| Со стороны сосудов | |||
| Артериальная гипертензия | Часто | 27 (9.5) | 13 (4.6) |
| Лимфатический отек | Часто | 16 (5.6) | |
| Со стороны дыхательной системы | |||
| Пневмонит5 | Часто | 5 (1.8) | 1 (0.4)* |
| Со стороны ЖКТ | |||
| Диарея | Очень часто | 169 (59.5) | 20 (7.0)* |
| Тошнота | Очень часто | 133 (46.8) | 8 (2.8)* |
| Стоматит6 | Очень часто | 86 (30.3) | 7 (2.5)* |
| Рвота | Очень часто | 81 (28.5) | 8 (2.07)* |
| Боль в животе | Очень часто | 50 (17.6) | 14 (1.4)* |
| Расстройство пищеварения | Очень часто | 33 (11.6) | |
| Зубная боль | Часто | 13 (4.6) | 1 (0.4)* |
| Гингивит | Очень часто | 11 (3.9) | 1 (0.4)* |
| Болезненность десен | Очень часто | 9 (3.2) | |
| Хейлит | Очень часто | 8 (2.8) | |
| Панкреатит | Нечасто | 1 (0.4) | 1 (0.4)* |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | |||
| Сыпь7 | Очень часто | 147 (51.8) | 55 (19.4) |
| Алопеция | Очень часто | 58 (20.4) | |
| Зуд | Очень часто | 53 (18.7) | 2 (0.7)* |
| Сухость кожи8 | Очень часто | 53 (18.7) | 1 (0.4)* |
| Эритема9 | Часто | 18 (6.3) | 2 (0.7)* |
| Дерматит10 | Часто | 10 (3.5) | 2 (0.7)* |
| Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии | Часто | 5 (1.8) | |
| Многоформная эритема | Часто | 3 (1.1) | 2 (0.7)* |
| Синдром Стивенса–Джонсона | Нечасто | 1 (0.4)* | 1 (0.4)* |
| Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани | |||
| Мышечные спазмы | Часто | 22 (7.7) | |
| Миалгия | Часто | 19 (6.7) | 1 (0.4)* |
| Остеонекроз челюсти | Часто | 16 (5.6) | 5 (1.8)* |
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | |||
| Острое поражение почек | Часто | 16 (5.6) | 5 (1.8)* |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | |||
| Усталость11 | Очень часто | 123 (43.3) | 16 (5.6)* |
| Воспаление слизистых оболочек | Очень часто | 56 (19.7) | 6 (2.1)* |
| Периферический отек | Очень часто | 47 (16.5) | |
| Повышение температуры тела | Очень часто | 45 (15.8) | 2 (0.7) |
| Сухость слизистых оболочек12 | Очень часто | 36 (12.7) | 1 (0.4)* |
| Отек13 | Часто | 18 (6.3) | |
| Лабораторные и инструментальные исследования | |||
| Снижение массы тела | Очень часто | 79 (27.8) | 15 (5.3) |
| Повышение уровня креатинина в крови | Очень часто | 192 (67.6) | 8 (2.8) |
| Повышение уровня ГГТ | Очень часто | 151 (53.2) | 34 (12.0) |
| Повышение уровня АЛТ | Очень часто | 125 (44.0) | 12 (4.2) |
| Повышение уровня липазы | Очень часто | 121 (42.6) | 20 (7.0) |
| Увеличение АЧТВ | Очень часто | 63 (22.2) | 2 (0.7) |
| Снижение уровня альбумина | Очень часто | 41 (14.4) | 1 (0.4) |
| Повышение уровня гликозилированного гемоглобина | Часто | 8 (2.8) | 0 |
* НЛР 4-й степени зарегистрировано не было.
1 Инфекция мочевыводящих путей: также включает единичный случай уросепсиса.
2 Гиперчувствительность: также включает аллергический дерматит.
3 Кетоацидоз: также включает диабетический кетоацидоз.
4 Дисгевзия: также включает агевзию и гипогевзию.
5 Пневмонит: также включает интерстициальную болезнь легких.
6 Стоматит: также включает афтозные язвы и язвенный стоматит
7 Сыпь: также включает макуло-папулезную сыпь, макулярную сыпь, генерализованную сыпь, папулезную сыпь и зудящую сыпь.
8 Сухость кожи: также включает трещины кожи, ксероз и ксеродерму.
9 Эритема: также включает генерализованную эритему.
10 Дерматит: также включает акнеформный дерматит.
11 Усталость: также включает астению.
12 Сухость слизистых оболочек: также включает сухость во рту и вульвовагинальную сухость.
13 Отек: также включает опухание лица, отек лица и отечность век.
НЛР по результатам спонтанных сообщений и из литературных источников (частота неизвестна)
Следующие НЛР были получены в пострегистрационном периоде применения препарата Пикрэй по результатам спонтанных сообщений и из литературных источников. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту, поэтому категория частоты неизвестна.
Таблица 8. НЛР по результатам спонтанных сообщений и из литературных источников (частота неизвестна)
| Со стороны ЖКТ |
| Колит |
| Со стороны обмена веществ |
| Гипергликемический гиперосмолярный некетотический синдром (ГГНКС) |
| Со стороны кожи и подкожных тканей |
| Ангионевротический отек, лекарственная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) |
Описание отдельных НЛР
Гипергликемия
Гипергликемия (ГПН >160 мг/дл) была зарегистрирована у 190 (66,9%) пациентов; гипергликемия 2-й (ГПН 160-250 мг/дл), 3-й (ГПН >250-500 мг/дл) и 4-й степени (ГПН >500 мг/дл) была зарегистрирована у 16.2%, 33.8% и 4.6% пациентов соответственно.
На основании исходных значений уровня ГПН и HbA1c у 56% пациентов был отмечен преддиабет (ГПН >100-126 мг/дл (5.6-6.9 ммоль/л) и (или) HbA1c 5.7-6.4%), а у 4.2% пациентов - сахарный диабет (ГПН ≥126 мг/дл (≥7.0 ммоль/л) и (или) HbA1c ≥6.5%).
У 78.4% пациентов с преддиабетом на исходном уровне наблюдалось развитие гипергликемии (любой степени) на фоне лечения алпелисибом. Среди всех пациентов с гипергликемией ≥ 2-й степени (ГПН ≥ 160 мг/дл) медиана времени до первого появления составляла 15 дней (диапазон: от 5 до 900 дней) (по результатам лабораторных исследований). Медиана продолжительности гипергликемии ≥ 2-й степени составляла 10 дней (95% ДИ: 8-13 дней). Медиана времени до улучшения (как минимум на одну степень относительно первого эпизода) у пациентов с гипергликемией ≥ 2-й степени составляла 8 дней (95% ДИ: 8–10 дней). У всех пациентов, которые продолжили лечение фулвестрантом после окончательного прекращения препарата Пикрэй, уровень ГПН вернулся к исходному (в норму).
Для купирования гипергликемии применялись гипогликемические препараты (см. раздел "Особые указания").
Сыпь
НЛР в виде сыпи (включая макуло-папулезную, макулярную, генерализованную, папулезную и зудящую сыпь, дерматит и акнеформный дерматит) были зарегистрированы у 153 (53.9%) пациентов. Сыпь была преимущественно легкой или умеренной (1-я или 2-я степень тяжести) и отвечала на лечение; в некоторых случаях сыпь сопровождалась зудом и сухостью кожи. Сыпь 2-й и 3-й степени была зарегистрирована у 13.7% и 20.1% пациентов соответственно с медианой времени до первого появления 12 дней (диапазон: от 2 до 220 дней).
У пациентов, получивших профилактическое лечение от сыпи, сыпь развивалась реже, чем в общей популяции: сыпь любой степени тяжести - у 26.1% против 53.9% пациентов, сыпь 3-й степени тяжести - у 11.4% против 20.1% пациентов, сыпь, приведшая к окончательному прекращению лечения препаратом Пикрэй® - у 3.4% против 4.2% пациентов. Следовательно, в начале лечения препаратом Пикрэй® можно назначить пероральные антигистаминные препараты в профилактических целях.
Желудочно-кишечная токсичность (тошнота, диарея, рвота)
Диарея, тошнота и рвота были зарегистрированы у 59.5%, 46.8% и 28.5% женщин соответственно (см. таблицу 7).
Диарея 2-й и 3-й степени была зарегистрирована у 19,7% и 7,0% пациентов соответственно; медиана времени до появления диареи ≥ 2 степени составляла 50 дней (диапазон: от 1 до 954 дней).
Во время лечения препаратом Пикрэй® сообщалось о случаях развития диареи тяжелой степени и ее клинических последствий, таких как обезвоживание и острое поражение почек; данные НЯ были устранены с помощью соответствующего лечения (см. таблицу 4). Противорвотные (например, ондансетрон) и противодиарейные препараты (например, лоперамид) для купирования симптомов применялись у 28/153 (17.6%) и 109/169 (64.5%) пациентов соответственно.
Остеонекроз челюсти (ОНЧ)
ОНЧ был зарегистрирован у 5.6% пациентов (16/284) в группе применения препарата Пикрэй® в комбинации с фулвестрантом. 15 пациентов, у которых развился ОНЧ, получали сопутствующую терапию бисфосфонатами (например, золедроновую кислоту) или ингибиторами лиганда к рецепторам RANK (например, деносумаб). Следовательно, у пациентов, получающих терапию препаратом Пикрэй® и бисфосфонатами или ингибиторами лиганда к рецепторам RANK, нельзя исключать повышенный риск развития ОНЧ.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов в возрасте ≥ 65 лет, получавших лечение алпелисибом в комбинации с фулвестрантом, наблюдалась более высокая частота развития гипергликемии 3-4 степени (45.3%) по сравнению с пациентами в возрасте 65 лет (33.5%), а у пациентов в возрасте ≥ 75 лет частота развития данной НЛР составляла 55.9% по сравнению с 36% у пациентов в возрасте 75 лет.