Рикулатрон таблетки покрытые пленочной оболочкой блистер 10 мг 28 шт

Взрослым в возрасте 18 лет и старше:

• профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами - клопидогрелом или тиклопидином;
• профилактика инсульта, инфаркта миокарда и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, а также профилактика острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или заболеванием периферических артерий (ЗПА) в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой.

Всасывание

Ривароксабан быстро всасывается; С_max достигается через 2-4 ч после приема таблетки.

При приеме ривароксабана внутрь в виде таблеток в дозировке 2.5 и 10 мг препарат всасывается практически полностью, при этом его биодоступность высокая (80-100%) независимо от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияния на AUC или С_max ривароксабана в дозе 2.5 мг и 10 мг. Таблетки ривароксабана в дозировке 2.5 мг и 10 мг можно принимать как вместе с пищей, так и натощак.

Фармакокинетика ривароксабана практически линейна в дозах до 15 мг 1 раз/сут. При более высоких дозах для ривароксабан характерна абсорбция, ограниченная растворением, уменьшение биодоступности и снижение скорости абсорбции при повышении дозы. Это более выражено при приеме натощак, чем при приеме во время еды. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью в диапазоне (вариационный коэффициент) от 30 до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места его высвобождения в ЖКТ. Снижение AUC и С_max на 29% и 56% соответственно наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки по сравнению с приемом целой таблетки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в ЖКТ дистальнее желудка, т.к. это может привести к снижению всасывания и, соответственно, экспозиции ривароксабана.

Биодоступность (AUC и С_max) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также к более низким дозам.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения умеренный, V_ss составляет приблизительно 50 л. Метаболизм и выведение

При приеме внутрь приблизительно 2/3 от полученной дозы ривароксабана подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями с мочой и через кишечник. Оставшаяся 1/3 полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом за счет активной почечной секреции. Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными путями биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей. Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и BCRP (белка устойчивости рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является наиболее значимым соединением в плазме крови человека, основные или активные циркулирующие метаболиты не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. T_1/2 после в/в введения в дозе 1 мг составляет около 4.5 ч. После приема внутрь выведение ограничено скоростью всасывания. При выведении ривароксабана из плазмы крови конечный T_1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч у пожилых пациентов.

Особые группы пациентов

Пол. У мужчин и женщин клинически значимых различий в фармакокинетике и фармакодинамике не выявлено.

Лица пожилого возраста. У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие снижения (вероятного) общего и почечного клиренса. Коррекции дозы не требуется.

Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг или более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25%). Коррекции дозы не требуется.

Межэтнические различия. Клинически значимых различий в фармакокинетике и фармакодинамике ривароксабана у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Нарушение функции печени. У пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). У пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC несвязанного препарата увеличилась в 2.6 раза. У этих пациентов также было снижено выведение ривароксабана почками, схожее с таковым у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести. Данные о применении у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Подавление активности фактора Xa у пациентов с нарушением функции печени средней степени было выражено в 2.6 раза сильнее, чем у здоровых добровольцев; величина ПВ также возрастала в 2.1 раза. Пациенты с нарушением функции печени средней степени тяжести более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров между концентрацией и ПВ.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью (см. раздел "Противопоказания").

Нарушение функции почек. Увеличение экспозиции ривароксабана коррелировало со снижением функции почек, что оценивалось по КК. У пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-80 мл/мин), средней (КК 30-49 мл/мин) и тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) наблюдалось увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) в 1.4, 1.5 и 1.6 раза соответственно. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени общее подавление активности фактора Xa увеличивалось соответственно в 1.5, 1.9 и 2.0 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; ПВ также удлинялось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно. Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК <15 мл/мин отсутствуют. Применять препарат у пациентов с КК <15 мл/мин не рекомендуется. При применении препарата у пациентов с КК 15-29 мл/мин следует соблюдать осторожность (см. раздел "Особые указания").

Предполагается, что ривароксабан не подвергается диализу в связи с высоким связыванием с белками плазмы.

Фармакокинетические данные у пациентов

У пациентов с ОКС, получающих ривароксабан в дозе 2.5 мг 2 раза/сут для профилактики атеротромботических событий в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, среднее геометрическое концентраций (90% предиктивный интервал) через 2-4 ч и примерно через 12 ч после приема препарата (что примерно соответствует максимальной и минимальной концентрациям в интервале дозирования) составило 47 (13-123) мкг/л и 9.2 (4.4-18) мкг/л соответственно.

Соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов

Соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов (ФК/ФД) между концентрацией ривароксабана в плазме крови и конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Ха, ПВ, АЧТВ и результат HepTest) оценивалось при приеме ривароксабана в широком диапазоне доз (5-30 мг 2 раза/сут). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом показана с использованием модели E_max. Для ПВ модель линейной регрессии в целом лучше описывает данные. Угловой коэффициент значительно менялся в зависимости от реактивов, используемых для определения ПВ. При использовании набора Neoplastin исходное значение ПВ составило около 13 сек с наклоном линии около 3-4 сек/(100 мкг/л). Результаты анализа соотношения ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали аналогичным показателям у здоровых добровольцев.

Дети

Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков в возрасте до 18 лет по показаниям ОКС и ИБС/ЗПА не установлены.

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Ингибирование фактора Xa прерывает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, ингибируя образование тромбина и формирование тромба. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не продемонстрировал влияния на тромбоциты.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на ПВ, которое хорошо коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (г=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Следует измерять ПВ в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. В клинико-фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n=22) было изучено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса: 3-факторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значения ПВ (Neoplastin) примерно на 1.0 сек в течение 30 минут по сравнению со снижением примерно на 3.5 сек, наблюдаемым при использовании 4-факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, 3-факторный концентрат протромбинового комплекса оказал более сильное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина, чем 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (см. раздел "Передозировка").

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрацию ривароксабана можно измерить с помощью калиброванного количественного теста анти-Xa активности (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Клиническая эффективность и безопасность

Острый коронарный синдром (ОКС)

В опорном двойном слепом исследовании ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в одну из трех терапевтических групп: ривароксабан 2.5 мг 2 раза/сут, ривароксабан 5 мг 2 раза/сут или плацебо 2 раза/сут в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и производным тиенопиридина (клопидогрелом или тиклопидином). У пациентов с ОКС в возрасте менее 55 лет должен был быть сахарный диабет или инфаркт миокарда в анамнезе. Медиана продолжительности лечения составила 13 месяцев, а общая продолжительность лечения достигала 3 лет. Пациенты получали первую дозу ривароксабана в период от 24 ч (минимум) до 7 дней (в среднем через 4.7 дня) после госпитализации, но как можно раньше после стабилизации состояния при ОКС, включая процедуры реваскуляризации, и в то время, когда парентеральная антикоагулянтная терапия обычно прекращается.

Прием ривароксабана как в дозе 2.5 мг 2 раза/сут, так и в дозе 5 мг 2 раза/сут эффективно снижал частоту сердечно-сосудистых осложнений на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии. Смертность снижалась при приеме ривароксабана в дозе 2.5 мг 2 раза/сут, и имеются доказательства, что прием в более низкой дозе снижает риск кровотечения. Поэтому для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов после ОКС с повышением уровня кардиоспецифических биомаркеров рекомендуется ривароксабан в дозе 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)/заболевание периферических артерий (ЗПА)

Исследование III фазы COMPASS (27 395 пациентов, 78.0% мужчин, 22.0% женщин) показало эффективность и безопасность ривароксабана в профилактике смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда, инсульта у пациентов с ИБС или клинически выраженным ЗПА, имеющих высокий риск ишемических событий. Медианный период наблюдения составил 23 месяца, максимальный - 3.9 года. Пациенты, которым не требовался постоянной прием ингибитора протонной помпы, были рандомизированы в группу пантопразола или плацебо. Далее все пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группы ривароксабана 2.5 мг 2 раза/сут/ацетилсалициловой кислоты 100 мг 1 раз/сут, ривароксабана 5 мг 2 раза/сут или только ацетилсалициловой кислоты 100 мг 1 раз/сут с соответствующими плацебо.

У пациентов с ИБС было множественное поражение коронарных артерий и/или инфаркт миокарда в анамнезе. У пациентов в возрасте менее 65 лет был атеросклероз с вовлечением не менее двух сосудистых русел или имелось не менее двух дополнительных факторов сердечно-сосудистого риска.

Пациентов с ЗПА включали в исследование при наличии любого из следующих критериев: хирургическое вмешательство, такое как шунтирование или чрескожная транслюминальная ангиопластика, или ампутация конечности/стопы в связи с заболеванием артерий в анамнезе; перемежающаяся хромота с лодыжечно-плечевым индексом <0.90 и/или значительным стенозом периферической артерии; реваскуляризация сонной артерии в анамнезе или бессимптомный стеноз сонной артерии ≥50%.

Среди критериев исключения были необходимость применения двойной антиагрегантной, другой антиагрегантной (кроме ацетилсалициловой кислоты) или пероральной антикоагулянтной терапии, высокий риск кровотечения, сердечная недостаточность с фракцией выброса <30% или класса III-IV (согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), любой ишемический нелакунарный инсульт в течение 1 месяца, любой геморрагический или лакунарный инсульт в анамнезе.

Ривароксабан 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 100 мг 1 раз/сут эффективнее, чем ацетилсалициловая кислота 100 мг 1 раз/сут, снижал частоту смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта. У пациентов, получавших ривароксабан 2.5 мг 2 раза/сут в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 100 мг 1 раз/сут, наблюдалось значимое увеличение частоты больших кровотечений по модифицированной шкале ISTH(International Society on Thrombosis and Haemostasis, Международное общество по тромбозу и гемостазу) по сравнению с пациентами, получавшими только ацетилсалициловую кислоту 100 мг. Прием пантопразола 40 мг 1 раз/сут в дополнение к антитромботическим препаратам у пациентов, не имеющих показаний к применению ингибиторов протонной помпы, не показал пользы в профилактике осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ (кровотечений, изъязвления, непроходимости или перфорации верхних отделов ЖКТ).

Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом высокого риска

В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с заслепленной оценкой конечных точек ривароксабан изучался в сравнении с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе и с высоким риском тромбоэмболических событий, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром (положительный результат всех трех тестов на антифосфолипидный синдром: наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета₂-гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было прекращено досрочно по причине повышенной частоты событий у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 569 дней. В группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с КК <50 мл/мин) было рандомизировано 59 пациентов, в группу варфарина (МНО 2.0-3.0) - 61 пациент. Тромбоэмболические события произошли у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, события зарегистрированы не были. Большое кровотечение произошло у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и 2 пациентов (3%) из группы варфарина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина

Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз/сут) или ритонавира (600 мг 2 раза/сут) приводило к повышению средней AUC ривароксабана в 2.6/2.5 раза и увеличению средней С_max ривароксабана в 1.7/1.6 раза со значительным усилением фармакодинамического действия, что может привести к увеличению риска кровотечения. В связи с этим препарат Рикулатрон не рекомендуется применять у пациентов, получающих сопутствующую системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти действующие вещества являются мощными ингибиторами и CYP3A4, и P-гликопротеина (см. раздел "Особые указания").

Действующие вещества, которые сильно ингибируют только один из путей выведения ривароксабана, либо CYP3A4, либо P-гликопротеин, вероятно, будут повышать его концентрацию в плазме крови в меньшей степени. Например, кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), который считается мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и умеренным ингибитором P-гликопротеина, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.5 раза, а С_max в 1.4 раза. Взаимодействие с кларитромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может иметь потенциальное значение для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек см. раздел "Особые указания").

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина, приводил к увеличению средних значений AUC и С_max ривароксабана в 1.3 раза. Взаимодействие с эритромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может иметь потенциальное значение для пациентов из группы высокого риска.

У пациентов с нарушением функции почек легкой степени эритромицин (500 мг 3 раза/сут) приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1.8 раза, а С_max в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек средней степени эритромицин приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 2.0 раза, а С_max в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина является аддитивным к нарушению функции почек (см. раздел "Особые указания").

Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, приводил к увеличению средней AUC ривароксабана в 1.4 раза, а средней С_max в 1.3 раза. Взаимодействие с флуконазолом считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может иметь потенциальное значение для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек, см. раздел "Особые указания").

На основании имеющихся ограниченных клинических данных необходимо избегать совместного применения ривароксабана с дронедароном.

Антикоагулянты

После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) с ривароксабаном (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект в отношении анти-Xa активности, без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

НПВП/ингибиторы агрегации тромбоцитов

После совместного применения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. Клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана и 500 мг ацетилсалициловой кислоты не наблюдалось.

Фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующим приемом поддерживающей дозы 75 мг) не выявлено, однако в этой подгруппе пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием P-селектина или рецепторов GPIIb/IIIa.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении ривароксабана с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов, как правило, повышает риск кровотечения (см. раздел "Особые указания").

СИОЗС/СИОЗСН

Как и в случае применения других антикоагулянтов, возможно увеличение риска кровотечения у пациентов, одновременно принимающих ривароксабан с СИОЗС или СИОЗСН вследствие влияния этих препаратов на тромбоциты. Результаты клинических исследований ривароксабана показали численное увеличение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.

Варфарин

Перевод пациентов с АВК варфарина (МНО 2.0-3.0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО 2.0-3.0) приводил к увеличению ПВ/МНО (Neoplastin) в большей степени, чем при простой суммации эффектов (в отдельных случаях значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Xa и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным.

При необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияния варфарин, можно использовать определение анти-Ха активности, протромбиназо-индуцированное время свертывания (PiCT) и HepTest. Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина все лабораторные показатели (включая ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭПТ) отражают только влияние ривароксабана.

Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать значение МНО при С_остат ривароксабана (через 24 ч после предыдущего приема ривароксабана), поскольку в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель. Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и ривароксабаном не наблюдалось.

Индукторы изофермента CYP3A4

Совместное применение ривароксабана и мощного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме крови. Следовательно, одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 следует избегать, за исключением случаев, когда проводится тщательное наблюдение для выявления признаков и симптомов тромбоза.

Прочая сопутствующая терапия

Клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана с мидазоламом (субстратом изофермента CYP3A4), дигоксином (субстратом P-гликопротеина), аторвастатином (субстратом изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина) или омепразолом (ингибитором протонной помпы) не наблюдалось. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует ни одну из основных изоформ цитохрома P450, например, CYP3A4.

Клинически значимого взаимодействия с пищевыми продуктами не наблюдалось (см. раздел "Режим дозирования").

Влияние на лабораторные показатели

Ривароксабан оказывает влияние на показатели свертываемости крови (например, ПВ, АЧТВ, HepTest) в связи со своим механизмом действия (см. раздел "Фармакологическое действие").

Рекомендованная доза составляет 2.5 мг 2 раза/сут.

Острый коронарный синдром (ОКС)

Пациентам, принимающим по 1 таблетке препарата Рикулатрон 2.5 мг 2 раза/сут, также необходимо принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг или ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг в сочетании с клопидогрелом в суточной дозе 75 мг или тиклопидином в стандартной суточной дозе.

Проводимое лечение должно регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Решение о продлении лечения свыше 12 месяцев должно приниматься индивидуально для каждого пациента, поскольку опыт применения препарата вплоть до 24 месяцев ограничен.

Лечение препаратом Рикулатрон 2.5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации состояния пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Рикулатрон следует начинать минимум через 24 ч после госпитализации. Прием препарата Рикулатрон 2.5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) или заболевание периферических артерий (ЗПА)

Пациентам, принимающим по 1 таблетке препарата Рикулатрон 2.5 мг 2 раза/сут, также необходимо принимать ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 75-100 мг. Пациентам после успешной процедуры реваскуляризации нижних конечностей (хирургической или эндоваскулярной, включая гибридные процедуры) по поводу клинически выраженного ЗПА следует начинать лечение только после достижения гемостаза.

Длительность лечения должна определяться индивидуально для каждого пациента на основании регулярной оценки риска тромботических осложнений по сравнению с риском кровотечения.

Острый коронарный синдром (ОКС), ишемическая болезнь сердца (ИБС) или заболевание периферических артерий (ЗПА)

Прием одновременно с антитромбоцитарной терапией

У пациентов, которым требуется двойная антитромбоцитарная терапия после перенесенного острого тромботического явления или хирургического вмешательства на сосудах, следует оценить необходимость продолжения приема препарата Рикулатрон 2.5 мг 2 раза/сут в зависимости от типа тромботического явления или вмешательства, а также схемы антитромбоцитарной терапии. Безопасность и эффективность ривароксабана 2.5 мг при приеме 2 раза/сут в комбинации с двойной антитромбоцитарной терапией были изучены у пациентов:

• недавно перенесших ОКС, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином (см. раздел "Показания");
• после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижних конечностей по поводу клинически выраженного ЗПА, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и, если применимо, краткосрочным применением клопидогрела (см. раздел "Особые указания").

Пропущенная доза

Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием препарата в обычной дозе, т.е. в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями прием. Не следует принимать двойную дозу для компенсации пропущенной дозы.

Переход с антагонистов витамина К (АВК) на препарат Рикулатрон

При переходе пациентов с АВК на препарат Рикулатрон значения МНО могут быть ошибочно завышенными после приема препарата Рикулатрон. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Рикулатрон и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Переход с препарата Рикулатрон на антагонисты витамина К (АВК)

Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с терапии препаратом Рикулатрон на АВК. Необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что препарат Рикулатрон может способствовать повышению МНО. Пациентам, переходящим с препарата Рикулатрон на АВК, следует одновременно принимать оба препарата, пока МНО не достигнет ≥2.0. В течение первых двух дней переходного периода АВК необходимо принимать в стандартной начальной дозе; последующая доза АВК определяется в зависимости от величины MHO. В период одновременного применения препарата Рикулатрон и АВК MHO должно определяться не ранее чем через 24 ч после предыдущего приема, но до приема следующей дозы препарата Рикулатрон. После прекращения применения препарата Рикулатрон значение МНО может быть достоверно определено не ранее чем через 24 ч после приема последней дозы (см. разделы "Фармакокинетика" и "Лекарственное взаимодействие").

Переход с парентеральных антикоагулянтов на препарат Рикулатрон

У пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует прекратить введение парентерального антикоагулянта и начать применение препарата Рикулатрон за 0-2 ч до времени следующего планового парентерального введения препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, в/в введения нефракционированного гепарина).

Переход с препарата Рикулатрон на парентеральные антикоагулянты

Следует ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в то время, когда нужно было принимать следующую дозу препарата Рикулатрон.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин). Поэтому у данной категории пациентов препарат Рикулатрон следует применять с осторожностью. Применение препарата у пациентов с КК <15 мл/мин не рекомендуется (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания").

У пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-80 мл/мин) или средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции печени

Препарат Рикулатрон противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, в т.ч. пациентам с циррозом печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью (см. разделы "Фармакокинетика" и "Противопоказания").

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы не требуется (см. разделы "Фармакокинетика" и "Особые указания"). Риск кровотечения увеличивается с возрастом (см. раздел "Особые указания").

Масса тела

Коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика" и "Особые указания").

Пол

Коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Дети

Безопасность и эффективность ривароксабана 2.5 мг у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют. В связи с этим препарат Рикулатрон, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2.5 мг не рекомендуется к применению у детей в возрасте до 18 лет.

Способ применения

Внутрь, независимо от приема пищи (см. разделы "Фармакокинетика" и "Лекарственное взаимодействие").

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетку препарата Рикулатрон можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед применением и пероральным приемом. Измельченную таблетку также можно ввести через желудочный зонд (см. раздел "Фармакокинетика").

Измельчение таблеток

Таблетки ривароксабана могут быть измельчены, суспендированы в 50 мл воды и введены через назогастральный или желудочный зонд после подтверждения положения зонда в желудке. После этого необходимо промыть зонд водой. В связи с тем, что абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, необходимо избегать введения ривароксабана дистальнее желудка, в противном случае это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действующего вещества. После введения таблетки 2.5 мг незамедлительный прием энтерального питания не требуется.

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки до 1960 мг. В случае передозировки необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента для выявления кровотечений или других нежелательных реакций (см. подраздел "Остановка кровотечения"). В связи с ограниченным всасыванием ожидается формирование плато концентрации без дальнейшего увеличения средней концентрации ривароксабана в плазме крови при применении в дозах, превышающих терапевтические, равных 50 мг или выше.

Существует специфический антидот (андексанет альфа), блокирующий фармакодинамический эффект ривароксабана.

В случае передозировки ривароксабана для уменьшения всасывания препарата можно применять активированный уголь.

Остановка кровотечения

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием ривароксабана следует отложить или при необходимости отменить лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 ч (см. раздел "Фармакокинетика"). Лечение должно быть индивидуальным, с учетом тяжести и локализации кровотечения. При необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при сильном носовом кровотечении), хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы в зависимости от наличия анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приведут к остановке кровотечения, может быть назначен специфический антидот ингибитора фактора Ха (андексанет альфа), который блокирует фармакодинамический эффект ривароксабана, или специфический прокоагулянтный препарат, например, концентрат протромбинового комплекса, концентрат активированного протромбинового комплекса или рекомбинантный фактор VIIa. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, весьма ограничен. Данные рекомендации также основаны на ограниченных доклинических данных. В зависимости от снижения активности кровотечения следует рассмотреть возможность повторного введения и подбор дозы рекомбинантного фактора VIIa. В зависимости от местной доступности, в случае большого кровотечения следует рассмотреть возможность консультации с гемостазиологом (см. раздел "Фармакологическое действие").

Предполагается, что протамина сульфат и витамин K не оказывают влияния на антикоагулянтную активность ривароксабана. Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессина у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

• повышенная чувствительность к ривароксабану или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• клинически значимое активное кровотечение;
• повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно полученная травма головного или спинного мозга, недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах, недавно перенесенное внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или серьезная патология сосудов головного или спинного мозга;
• сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарином, далтепарином и др.), производными гепарина (фондапаринуксом и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарином, дабигатрана этексилатом, апиксабаном и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел "Режим дозирования") или применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) (см. раздел "Особые указания");
• применение в сочетании с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с ИБС или ЗПА, ранее перенесших геморрагический или лакунарный инсульт, а также в течение первого месяца после любого инсульта (см. раздел "Особые указания");
• заболевания печени, протекающие с коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, включая цирроз печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью (см. раздел "Фармакокинетика");
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Беременность

Безопасность и эффективность ривароксабана у беременных женщин не установлены.

Данные, полученные у животных, показали репродуктивную токсичность. Вследствие возможной репродуктивной токсичности, риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту применение ривароксабана во время беременности противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Женщины детородного возраста должны избегать беременности во время терапии ривароксабаном.

Период грудного вскармливания

Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому применение препарата Рикулатрон в период грудного вскармливания противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене терапии.

Фертильность

Специфических исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось. Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс.

Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин). Поэтому у данной категории пациентов препарат Рикулатрон следует применять с осторожностью. Применение препарата у пациентов с КК <15 мл/мин не рекомендуется.

У пациентов с нарушением функции почек легкой (КК 50-80 мл/мин) или средней (КК 30-49 мл/мин) степени тяжести коррекции дозы не требуется (см. раздел "Фармакокинетика").

У пациентов с ОКС эффективность и безопасность ривароксабана 2.5 мг 2 раза/сут были изучены в комбинации с антиагрегантными средствами - ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином.

У пациентов с ИБС или ЗПА, имеющих высокий риск ишемических осложнений, эффективность и безопасность ривароксабана 2.5 мг 2 раза/сут были изучены в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

У пациентов после недавно перенесенной процедуры реваскуляризации нижних конечностей по поводу клинически выраженного ЗПА эффективность и безопасность ривароксабана 2.5 мг 2 раза/сут были изучены в комбинации с антиагрегантным средством ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и краткосрочной терапией клопидогрелом. При необходимости, двойная антитромбоцитарная терапия с клопидогрелом должна быть краткосрочной; следует избегать длительной двойной антитромбоцитарной терапии.

Применение в комбинированной терапии с другими антиагрегантными средствами (например, прасугрелом или тикагрелором) не было изучено и не рекомендуется.

В течение всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в соответствии с клинической практикой применения антикоагулянтов.

Риск кровотечения

Как и при приеме других антикоагулянтов, пациенты, принимающие препарат Рикулатрон, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков кровотечения. Препарат рекомендуется принимать с осторожностью при состояниях с повышенным риском кровотечения. В случае тяжелого кровотечения прием препарата Рикулатрон должен быть прекращен (см. раздел "Передозировка").

В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно: кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая патологическое вагинальное кровотечение и усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительной терапии ривароксабаном в дополнение к монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытого кровотечения и количественной оценки клинической значимости явного кровотечения в случаях, когда применимо.

Несколько подгрупп пациентов, указанных ниже, имеют повышенный риск кровотечения. При применении препарата Рикулатрон в комбинации с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечений данный риск должен быть соотнесен с пользой от предотвращения атеротромботических осложнений. Также после начала лечения такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков и симптомов кровотечения и анемии (см. раздел "Побочное действие"). При любом необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать источник кровотечения. Терапия ривароксабаном не требует рутинного мониторинга его экспозиции. Тем не менее, измерение концентрации ривароксабана с помощью калиброванного теста для количественного определения анти-Xa активности может оказаться полезным в исключительных случаях, когда информация об экспозиции ривароксабана может быть использована при принятии клинически значимых решений, например, в случае передозировки и экстренного хирургического вмешательства (см. разделы "Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значительно повышенной (в среднем в 1.6 раза), что может увеличить риск кровотечения. Препарат Рикулатрон у пациентов с КК 15-29 мл/мин должен применяться с осторожностью. Применение препарата у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин не рекомендуется (см. разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования").

Препарат Рикулатрон следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, увеличивающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Применение препарата Рикулатрон не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующую системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами (такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых величин (в среднем в 2.6 раза), что может привести к повышению риска кровотечений (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ацетилсалициловую кислоту, ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). Пациентам с риском язвообразования в ЖКТ может быть назначена соответствующая профилактическая терапия (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Если пациенты получают препарат Рикулатрон и антитромбоцитарные препараты, использовать сопутствующую терапию НПВП следует, только если польза превышает риск кровотечения.

Другие факторы риска кровотечений

Ривароксабан, как и другие антитромботические средства, не рекомендуется применять у пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в т.ч.:

• врожденная или приобретенная склонность к кровотечениям;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• другие заболевания ЖКТ без активного изъязвления, которые потенциально могут осложниться кровотечением (например, воспалительное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь);
• сосудистая ретинопатия;
• бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с ОКС или ИБС/ЗПА:

• в возрасте ≥75 лет, если принимается в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Необходимо регулярно проводить индивидуальную оценку соотношения пользы и риска от лечения;
• с низкой массой тела (<60 кг), если принимается в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/ тиклопидином;
• с ИБС и тяжелыми симптомами сердечной недостаточности. Исследования показывают, что такие пациенты могут получить меньше пользы от лечения ривароксабаном.

Пациенты с онкологическими заболеваниями

Пациенты со злокачественными новообразованиями могут одновременно подвергаться более высокому риску и кровотечения, и тромбоза. Индивидуальная польза антитромботической терапии у пациентов с активным онкологическим процессом должна быть сопоставлена с риском кровотечения в зависимости от локализации опухоли, противоопухолевой терапии и стадии заболевания. Опухоли, расположенные в желудочно-кишечном или мочеполовом тракте, связаны с повышенным риском кровотечения во время терапии ривароксабаном. Применение ривароксабана у пациентов со злокачественными новообразованиями и высоким риском кровотечения противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбоза у пациентов, которые недавно перенесли транскатетерную замену аортального клапана. Эффективность и безопасность ривароксабана у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались; следовательно, данные, подтверждающие, что применение ривароксабана обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов, отсутствуют. Применение препарата Рикулатрон у таких пациентов не рекомендуется.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом

Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, включая ривароксабан, у пациентов с тромбозами в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется. В частности, у пациентов с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета₂-гликопротеину I) терапия пероральными антикоагулянтами прямого действия может сопровождаться увеличением частоты рецидивов тромботических событий по сравнению с терапией АВК.

Пациенты с инсультом и/или ТИА в анамнезе

Пациенты с ОКС. Применение препарата Рикулатрон 2.5 мг для лечения пациентов с ОКС, перенесших инсульт или ТИА, противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Было проведено исследование лишь нескольких пациентов с ОКС, имеющих в анамнезе инсульт или ТИА; однако полученные ограниченные данные по эффективности указывают на отсутствие клинической выгоды от лечения ривароксабаном у таких пациентов.

Пациенты с ИБС или ЗПА. Применение препарата у пациентов с ИБС или ЗПА, перенесших ранее геморрагический или лакунарный инсульт, или перенесших ишемический нелакунарный инсульт в течение предшествующего месяца, не изучалось (см. раздел "Противопоказания").

Применение препарата у пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе, недавно перенесших процедуру реваскуляризации нижних конечностей по поводу клинически выраженного ЗПА, не изучалось. У этих пациентов, получающих двойную антитромбоцитарную терапию, лечения препаратом Рикулатрон 2.5 мг следует избегать.

Спинальная/эпидуральная анестезия или пункция

При выполнении нейроаксиальной (спинальной/эпидуральной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции у пациентов, получающих антитромботические препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу.

Риск этих событий может повышаться при установке постоянного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологических расстройств необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением нейроаксиального вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты, или пациентам, которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана 2.5 мг в комбинации с антиагрегантными средствами в описанных ситуациях отсутствует. Ингибиторы агрегации тромбоцитов необходимо отменить в соответствии с инструкцией производителя.

Для снижения потенциального риска кровотечения, связанного с одновременным применением ривароксабана и выполнением нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый (см. раздел "Фармакокинетика"). Однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта препарата у каждого пациента неизвестно.

Рекомендации по приему препарата до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств

Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Рикулатрон 2.5 мг следует прекратить по крайней мере за 12 ч до вмешательства, если это возможно, и на основании клинической оценки врача. Если у пациента, которому проводится плановое оперативное вмешательство, антитромбоцитарный эффект нежелателен, применение ингибиторов агрегации тромбоцитов следует прекратить в соответствии с инструкцией по применению препарата, предоставляемой производителем.

Если процедуру отложить нельзя, следует оценить повышенный риск кровотечения в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.

После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства прием препарата Рикулатрон следует возобновить, как только это будет возможно, если позволит клиническая ситуация и будет достигнут адекватный гемостаз, что определяется лечащим врачом (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста

С возрастом риск кровотечений может увеличиваться (см. разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования").

Кожные реакции

В ходе пострегистрационного наблюдения сообщалось о случаях развития серьезных кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром, на фоне применения ривароксабана (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты, по-видимому, подвергаются наибольшему риску этих реакций на ранних этапах лечения: реакция в большинстве случаев развивается в течение первых недель лечения. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании пузырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, терапию ривароксабаном следует прекратить.

Вспомогательные вещества

Препарат Рикулатрон содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать данный препарат.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одной таблетке, покрытой пленочной оболочкой, т.е. по сути не содержит натрия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат Рикулатрон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Были зарегистрированы такие нежелательные реакции, как обморок (частота: нечасто) и головокружение (частота: часто) (см. раздел "Побочное действие"). Пациенты с подобными нежелательными реакциями не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Резюме профиля безопасности

Безопасность ривароксабана оценивалась в тринадцати основных исследованиях III фазы (см. таблицу 1).

Суммарно 69 608 взрослых пациентов в девятнадцати исследованиях III фазы и 488 детей в двух исследованиях II фазы и двух исследованиях III фазы принимали ривароксабан.

Таблица 1. Количество пациентов, участвовавших в исследованиях, суммарная суточная доза и максимальная продолжительность лечения в клинических исследованиях III фазы с участием взрослых пациентов и детей

* пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу ривароксабана

** из исследования VOYAGER PAD

Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших ривароксабан, были кровотечения (см. "Описание отдельных нежелательных реакций" ниже и раздел "Особые указания") (таблица 2). Наиболее часто регистрировались носовые (4.5%) и желудочно-кишечные кровотечения (3.8%).

Таблица 2. Частота кровотечений* и анемии у пациентов, получавших лечение ривароксабаном, в завершенных клинических исследованиях III фазы с участием взрослых пациентов и детей

* во всех клинических исследованиях ривароксабана данные обо всех случаях кровотечений собираются, регистрируются и оцениваются экспертами

** в исследовании COMPASS частота анемии низкая, поскольку применялся выборочный подход к сбору данных о нежелательных явлениях

*** при сборе данных о нежелательных явлениях применялся выборочный подход

# из исследования VOYAGER PAD

Табличное резюме нежелательных реакций

Частота нежелательных реакций, зарегистрированных у взрослых и детей при применении ривароксабана, приведена в таблице 3 ниже с разделением по системно-органным классам (согласно MedDRA) и по частоте.

Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 3. Все нежелательные реакции, зарегистрированные у взрослых пациентов в клинических исследованиях III фазы или в ходе пострегистрационного применения* и у детей в двух клинических исследованиях II фазы и двух исследованиях III фазы

^A наблюдались при профилактике ВТЭ у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по замене тазобедренного или коленного сустава

^В наблюдались при лечении ТГВ, ТЭЛА и профилактике их рецидивов как очень частые у женщин моложе 55 лет

^С наблюдались как нечастые в рамках профилактики атеротромботических событий у пациентов после ОКС (после чрескожного коронарного вмешательства)

* применялся предварительно заданный выборочный подход к сбору данных по нежелательным явлениям в отдельных исследованиях III фазы. На основании анализа данных этих исследований частота нежелательных реакций не повысилась, и новых нежелательных реакций выявлено не было

Описание отдельных нежелательных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия, применение препарата Рикулатрон может сопровождаться повышением риска скрытого или явного кровотечения из любых тканей или органов, которое может привести к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая летальный исход) будут варьировать в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии (см. раздел "Передозировка", подраздел "Остановка кровотечения»). В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (а именно, кровотечение из носа, десен, ЖКТ, мочеполовой системы, включая патологическое вагинальное или усиленное менструальное кровотечение) и анемия наблюдались чаще при длительном лечении ривароксабаном, чем при терапии АВК. Таким образом, в дополнение к надлежащему клиническому наблюдению, лабораторное исследование гемоглобина/гематокрита может быть значимым для выявления скрытого кровотечения и количественной оценки клинической значимости явного кровотечения в случаях, когда применимо. Риск кровотечений может увеличиваться у определенных групп пациентов, например, у пациентов с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз (см. раздел "Особые указания", подраздел "Риск кровотечения"). Менструальное кровотечение может быть более обильным и/или продолжительным.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью или необъяснимыми отеками, одышкой и необъяснимым шоком. В некоторых случаях вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в грудной клетке и стенокардия.

При применении ривароксабана регистрировались такие известные осложнения тяжелых кровотечений, как синдром повышенного субфасциального давления (компартмент-синдром) и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, необходимо учитывать возможность кровотечения.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

• I20.0 - Нестабильная стенокардия
• I24.8 - Другие формы острой ишемической болезни сердца
• I74 - Эмболия и тромбоз артерий

Состав

Действующим веществом является ривароксабан.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг ривароксабана.

Прочими ингредиентами (вспомогательными веществами) являются: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101), кроскармеллоза натрия, гипромеллоза 6 сР, натрия лаурилсульфат, магния стеарат; пленочная оболочка: гипромеллоза 6 сР, титана диоксид (E171), лактозы моногидрат, макрогол 4000 (E1521), триацетин, железа оксид красный (E172).