Дорзотимол капли глазн.20мг/мл+5мг/мл фл.5мл

Показания препарата Дорзотимол®

лечение повышенного внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме и псевдоэксфолиативной глаукоме при недостаточной эффективности монотерапии или офтальмогипертензии при недостаточном ответе на лечение бета-адреноблокаторами.

Фармакологическое действие

Лекарственный препарат Дорзотимол® содержит два действующих вещества: дорзоламида гидрохлорид и тимолола малеат. Каждый из этих двух компонентов снижает повышенное внутриглазное давление (ВГД) за счет снижения секреции внутриглазной жидкости, но посредством различных механизмов действия.

Дорзоламида гидрохлорид - селективный ингибитор карбоангидразы II человека. Ингибирование карбоангидразы II цилиарного тела приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости, предположительно за счет уменьшения образования гидрокарбонат-ионов, что в свою очередь приводит к замедлению транспорта натрия (Na+) и жидкости.

Тимолола малеат - неселективный бета-адреноблокатор. Точный механизм действия тимолола малеата по снижению ВГД в настоящее время четко не установлен, хотя исследования с флуоресцеином и тонографические исследования показывают, что действие преимущественно может иметь отношение к снижению секреции внутриглазной жидкости. Однако, в некоторых исследованиях наблюдалось небольшое увеличение активации оттока внутриглазной жидкости. Комбинированный эффект этих двух активных веществ приводит к дополнительному снижению ВГД по сравнению с эффектом каждого вещества, применяемого отдельно.

После местного применения препарата Дорзотимол® повышенное ВГД снижается независимо от того, связано оно с глаукомой или нет. Повышенное ВГД является основным фактором риска в патогенезе повреждения зрительного нерва и глаукоматозного сужения полей зрения. В отличие от миотических препаратов Дорзотимол® снижает ВГД без таких побочных эффектов, как никталопия, спазм аккомодации и сужение зрачков.

Клинические эффекты

Клинические исследования продолжительностью до 15 месяцев проводились для сравнения влияния дорзоламида в комбинации с тимололом на снижение ВГД при приеме 2 раза в день (утром и перед сном) с одновременным и раздельным применением 0.5% тимолола и 2.0% дорзоламида у пациентов с глаукомой или офтальмогипертензией, для которых подходила комбинированная терапия. Исследование включало как ранее не леченных пациентов, так и пациентов, у которых монотерапия тимололом была не эффективна. Большинство пациентов до включения в исследование лечились местными бета-адреноблокаторами. При анализе комбинированных исследований эффект на ВГД при применении дорзоламида в комбинации с тимололом 2 раза в день был более выражен, чем гипотензивный эффект монотерапии 2% дорзоламидом 3 раза в день или 0.5% тимололом 2 раза в день. Снижение ВГД при применении дорзоламида в комбинации с тимололом 2 раза в день было эквивалентно комбинированной терапии дорзоламидом 2 раза в день и тимололом 2 раза в день. Такой же эффект был продемонстрирован при применении дорзоламида в комбинации с тимололом 2 раза в день при измерении в различные моменты времени в течение суток, и этот эффект сохранялся при продолжительном применении.

Дети

3-месячное контролируемое исследование было проведено с основной целью - документально зафиксировать безопасность 2% офтальмологического раствора дорзоламида гидрохлорида у детей в возрасте до 6 лет. В этом исследовании 30 пациентов в возрасте от 2 до 6 лет, у которых не удалось достичь снижения ВГД с помощью монотерапии дорзоламидом или тимололом, получали дорзоламид в комбинации с тимололом на этапе открытого исследования. Эффективность у этих пациентов не была установлена. В этой небольшой группе пациентов дорзоламид в комбинации с тимололом 2 раза в день обычно хорошо переносился, 19 пациентов завершили лечение, 11 пациентов прекратили его вследствие хирургического вмешательства, смены терапии или по другим причинам.

Фармакокинетика

Дорзоламида гидрохлорид

В отличие от пероральных ингибиторов карбоангидразы при местном применении дорзоламид оказывает действие непосредственно в глазном яблоке в существенно более низких дозах, что приводит к меньшему системному воздействию на организм. В клинических исследованиях дорзоламид уменьшал ВГД без нарушений кислотно-щелочного баланса или изменений показателей электролитов, которые характерны для пероральных ингибиторов карбоангидразы.

При местном применении дорзоламид попадает в системный кровоток. Для оценки потенциала системного ингибирования карбоангидразы после местного введения измеряли концентрации дорзоламида и его метаболита в эритроцитах (RBC) и в плазме, а также ингибирование карбоангидразы в эритроцитах. При длительном применении дорзоламид накапливается в эритроцитах в результате селективного связывания с карбоангидразой II (СА-II), в то время как в плазме сохраняются чрезвычайно низкие концентрации свободного дорзоламида. Дорзоламид образует метаболит N-дезэтил, который ингибирует CA-II в меньшей степени, чем исходное активное вещество, но также ингибирует менее активный изофермент CA-I. Метаболит также накапливается в эритроцитах, где он связывается преимущественно с СА-I. Дорзоламид умеренно связывается с белками плазмы (приблизительно 33%) и выводится с мочой преимущественно в неизмененном виде; метаболит также выводится с мочой. После прекращения применения препарата происходит нелинейное вымывание дорзоламида, что сначала приводит к быстрому снижению концентрации дорзоламида, после чего наступает медленная фаза выведения с периодом полураспада около 4 месяцев.

Когда дорзоламид вводили перорально для имитации максимального системного воздействия после длительного местного введения, устойчивое состояние достигалось в течение 13 недель. В устойчивом состоянии в плазме практически отсутствовал свободный дорзоламид или его метаболит; ингибирование СА в эритроцитах было менее существенным, чем ожидалось для необходимого фармакологического воздействия на функцию почек или дыхание. Аналогичные фармакокинетические результаты наблюдались после продолжительного местного применения дорзоламида гидрохлорида. Тем не менее, у некоторых пожилых пациентов с почечной недостаточностью (установленный КК 30-60 мл/мин) были отмечены более высокие концентрации метаболитов в эритроцитах, но никаких значимых различий в ингибировании карбоангидразы и никаких клинически значимых системных побочных эффектов не было связано с этим напрямую.

Тимолола малеат

Концентрация тимолола в плазме изучалась у 6 пациентов при местном применении глазных капель тимолола малеата 0.5% дважды в день. Средняя Cmax в плазме после утреннего применения составляла 0.46 нг/мл, а после применения днем она составляла 0.35 нг/мл.

Лекарственное взаимодействие

Специфических исследований взаимодействия препарата дорзоламида в комбинации с тимололом с другими лекарственными средствами не проводилось.

В клиническом исследовании глазных капель, содержащих дорзоламид 20 мг/мл + тимолол 5 мг/мл, раствор применялся одновременно со следующими препаратами системного действия без признаков нежелательных взаимодействий: ингибиторами АПФ, антагонистами кальция, диуретиками, НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и гормонами (например, эстроген, инсулин, тироксин). Существует возможность аддитивных эффектов, приводящих к гипотензии и/или выраженной брадикардии, при применении офтальмологических препаратов, содержащих бета-адреноблокаторы, одновременно с приемом внутрь ингибиторов кальциевых канальцев, бета-адреноблокаторов, противоаритмических препаратов (включая амиодарон), гликозидов наперстянки, парасимпатомиметиков, ксанетидина, наркотических средств и ингибиторов МАО.

Сообщалось, что при одновременном приеме ингибиторов CYP2D6 (например, хинидин, флуоксетин, пароксетин) и тимолола может наблюдаться усиление системной блокады β-адренорецепторов (например, брадикардия, депрессия).

Несмотря на то, что при монотерапии дорзоламидом в комбинации с тимололом эффект на размер зрачка минимален или отсутствует, имеются единичные случаи развития мидриаза при совместном использовании бета-адреноблокаторов для офтальмологического применения и адреналина (эпинефрина).

Бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект антидиабетических средств.

Бета-адреноблокаторы для перорального применения могут усугубить артериальную гипертонию, которая может быть вызвана отменой клонидина.

Капли глазные в виде прозрачного, бесцветного или почти бесцветного, слегка вязкого раствора.

1 мл

дорзоламида гидрохлорид 22.25 мг,

 что соответствует содержанию дорзоламида 20 мг

тимолола малеат 6.84 мг,

 что соответствует содержанию тимолола 5 мг

Вспомогательные вещества: гидроксиэтилцеллюлоза, маннитол, натрия цитрат, натрия гидроксид, бензалкония хлорида раствор 50%, вода очищенная.

5 мл - флаконы полиэтиленовые (1) с капельницей - пачки картонные

Режим дозирования

Дорзотимол® назначается взрослым по 1 капле в конъюнктивальный мешок пораженного глаза (или обоих глаз) 2 раза/сут.

В случае если Дорзотимол® назначается в качестве замены другого офтальмологического препарата для лечения глаукомы, последний следует отменить за день до начала терапии препаратом Дорзотимол®.

В случае совместного применения с другим местным офтальмологическим препаратом Дорзотимол® следует применять с интервалом не менее 10 минут.

Рекомендации по применению

Вымыть руки.

Снять колпачок с флакона.

Запрокинуть голову, оттянуть указательным пальцем нижнее веко и закапать 1 каплю.

Следует избегать контакта между кончиком капельницы и глазом, веком и пальцами.

При необходимости повторить указанную процедуру для второго глаза.

Сразу после использования закрыть флакон колпачком.

При неправильном применении офтальмологические растворы могут подвергаться загрязнению обычными бактериями, которые могут вызывать инфекционные заболевания глаз. Применение контаминированных глазных капель может привести к серьезному повреждению глаз и последующей потере зрения.

Для уменьшения системной абсорбции с последующим уменьшением системного побочного действия и увеличения местной эффективности препарата после закапывания рекомендуется зажать носослезный канал или закрыть веки на 2 минуты.

Дети

Имеющиеся данные не позволяют сделать вывод о возможности применения препарата в педиатрической популяции до 18 лет (см. раздел "Фармакологическое действие").

Побочное действие

Препарат в целом хорошо переносится. В клинических исследованиях по применению глазных капель дорзоламида в комбинации с тимололом наблюдаемые побочные реакции соответствовали ранее сообщаемым для дорзоламида гидрохлорида и/или тимолола малеата.

В клинических исследованиях 1035 пациентов получали дорзоламид в комбинации с тимололом. Приблизительно 2.4% пациентов прекратили лечение препаратом вследствие местных побочных реакций со стороны глаз; около 1.2% пациентов прекратили лечение вследствие местных побочных реакций, вызванных аллергией или гиперчувствительностью к компонентам препарата (например, воспаление века и конъюнктивит).

Как и другие местные офтальмологические средства, тимолол всасывается в системный кровоток. Это может вызвать нежелательные эффекты, аналогичные наблюдаемым при применении бета-адреноблокаторов для системного применения. Частота системных побочных реакций после местного применения офтальмологического препарата ниже, чем при системном применении.

Сообщения о побочных реакциях на дорзоламид в комбинации с тимололом или на один из его компонентов, полученные во время клинических исследований или в ходе постмаркетингового применения, приведены ниже.

Частота возможных побочных реакций, перечисленных ниже, определяется с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10 случаев), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (частота не может быть определена по имеющимся данным).

Комбинация тимолола малеата и дорзоламида гидрохлорида, капли глазные, раствор:

Со стороны иммунной системы: редко - признаки и симптомы системных аллергических реакций, включая ангионевротический отек, крапивницу, зуд, сыпь, анафилаксию.

Со стороны органа зрения: очень часто - жжение и покалывание; часто - инъекция конъюнктивы, затуманивание зрения, эрозия роговицы, зуд глаз, слезотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – синусит; редко - одышка, дыхательная недостаточность, ринит, бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - дисгевзия.

Со стороны кожи и подкожной ткани: редко - контактный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - уролитиаз.

Тимолола малеат, капли глазные, раствор:

Со стороны иммунной системы: редко - признаки и симптомы аллергических реакций, включая ангионевротический отек, крапивницу, локализованную и генерализованную сыпь, анафилаксию; частота неизвестна** - зуд.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна**- гипогликемия.

Нарушения психики: нечасто - депрессия*, редко - бессонница*, ночные кошмары*, потеря памяти; частота неизвестна** - галлюцинации.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль*; нечасто - головокружение*, обморок*; редко - парестезия*, усугубление признаков и симптомов миастении гравис, снижение либидо*, инсульт*, ишемия мозга.

Со стороны органа зрения: часто - признаки и симптомы раздражения глаза, включая блефарит*, кератит*, снижение чувствительности роговицы и сухость глаз*; нечасто - нарушения зрения, включая изменения рефракции (в некоторых случаях из-за отмены миотической терапии)*; редко - птоз, диплопия, отслойка сосудистой оболочки (после хирургических вмешательств по восстановлению оттока внутриглазной жидкости)* (см. раздел "Особые указания"); частота неизвестна** - зуд, слезотечение, покраснение, помутнение зрения, эрозия роговицы.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - звон в ушах*.

Со стороны сердца: нечасто - брадикардия*; редко - боль в груди*, сердцебиение*, отек*, аритмия*, застойная сердечная недостаточность*, остановка сердца*, блокада сердца; частота неизвестна** - атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов: редко - гипотония*, хромота, синдром Рейно*, похолодание кистей рук и ног*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка*; редко - бронхоспазм (преимущественно у пациентов с ранее существовавшим бронхоспастическим заболеванием)*, дыхательная недостаточность, кашель*.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота, диспепсия*; редко - диарея, сухость во рту*; частота неизвестна** - дисгевзия, боли в животе, рвота.

Со стороны кожи и подкожной ткани: редко - алопеция*, псориазообразная сыпь или обострение псориаза*; частота неизвестна** - кожная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - системная красная волчанка; частота неизвестна** - миалгия.

Со стороны половой системы и молочной железы: редко - Болезнь Пейрони*, снижение либидо; частота неизвестна** - половая дисфункция.

Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто - астения/усталость*.

Дорзоламида гидрохлорид, капли глазные, раствор:

Со стороны нервной системы: часто - головная боль*; редко - головокружение*, парестезия*.

Со стороны органа зрения: часто - воспаление века*, раздражение века*; нечасто - иридоциклит*; редко - раздражение, включая покраснение*, боль*, образование корок на веках*, преходящая миопия (которая разрешилась после прекращения терапии), отек роговицы*, гипотония глаза*, отслойка сосудистой оболочки (после хирургических вмешательств по восстановлению оттока внутриглазной жидкости)*; частота неизвестна** - ощущение инородного тела в глазу.

Со стороны сердца: частота неизвестна** - учащенное сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко - носовое кровотечение*; частота неизвестна** - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота*; редко - раздражение в горле, сухость во рту*.

Со стороны кожи и подкожной ткани: редко - сыпь*.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто - астения/усталость*.

*Как показало постмаркетинговое наблюдение, указанные выше побочные реакции наблюдались также и при применении дорзоламида гидрохлорида в комбинации с тимолола малеатом.

**Дополнительные побочные реакции были отмечены в случае совместного применения с глазными каплями, содержащими бета-адреноблокаторы. Такие побочные реакции потенциально могут возникать и при применении препарата Дорзотимол®.

Сообщение о потенциальных побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после применения лекарственного препарата. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения "польза-риск" лекарственного препарата. Специалисты здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений о побочных реакциях.

Противопоказания к применению

повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;

гиперреактивность дыхательных путей, бронхиальная астма (в т.ч. в анамнезе), тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких;

синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада II-III степени без кардиостимулятора, выраженная сердечная недостаточность, кардиогенный шок;

тяжелая почечная недостаточность (КК <30 мл/мин) или гиперхлоремический ацидоз;

дистрофические процессы в роговице;

беременность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет (имеющиеся данные не позволяют сделать вывод о возможности применения препарата в педиатрической популяции).

Вышеизложенное основано на данных об активных компонентах в отдельности и не является уникальным для их комбинации.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Не следует применять глазные капли Дорзотимол® в период беременности.

Дорзоламид

Клинических данных о применении дорзоламида при беременности недостаточно. У кроликов дорзоламид вызывал тератогенный эффект при дозах, токсичных для беременных самок.

Тимолол

Клинических данных о применении тимолола при беременности недостаточно. Тимолол не следует применять во время беременности за исключением случаев явной необходимости. Меры по снижению системной абсорбции указаны в разделе "Режим дозирования".

Эпидемиологические исследования не выявили пороков развития, но выявили риск задержки внутриутробного роста плода в случае перорального приема бета-адреноблокаторов. Кроме того, объективные и субъективные симптомы блокады β-рецепторов (например, брадикардия, гипотония, респираторный дистресс и гипогликемия) наблюдались у новорожденных, если до родов применялись бета-адреноблокаторы. Если этот лекарственный препарат применяется до родов, новорожденный требует тщательного наблюдения в первые дни жизни.

Грудное вскармливание

Не следует применять глазные капли Дорзотимол® в период грудного вскармливания.

Дорзоламид

Неизвестно, выделяется ли дорзоламид в грудное молоко. У крыс, получавших дорзоламид в период лактации, наблюдалось снижение массы тела у потомства.

Тимолол

Бета-адреноблокаторы выделяются в грудное молоко. Однако, при терапевтической дозе тимолола, применяемого в виде глазных капель, маловероятно, чтобы в грудном молоке появилось достаточное его количество для появления клинических симптомов блокады β-рецепторов у младенца. Меры по снижению системной абсорбции указаны в разделе "Режим дозирования".

Применение при нарушениях функции печени

Не проводилось исследований применения дорзоламида в комбинации с тимололом у пациентов с печеночной недостаточностью, в связи с чем, препарат у таких пациентов должен применяться с осторожностью.

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Передозировка

Отсутствуют данные относительно передозировки у человека при случайном или преднамеренном проглатывании глазных капель, содержащих дорзоламид в комбинации с тимололом.

Симптомы: описаны случаи неумышленной передозировки глазных капель тимолола малеата с развитием системных эффектов, сходных с эффектами, возникающими при передозировке бета-адреноблокаторов системного действия, таких как головокружение, головная боль, одышка, брадикардия, бронхоспазм, остановка сердца. Наиболее ожидаемыми симптомами передозировки дорзоламида являются нарушение электролитного баланса, развитие ацидоза, и возможно, нарушения со стороны ЦНС.

Доступна только ограниченная информация о передозировке у человека при случайном или преднамеренном приеме дорзоламида гидрохлорида. Сообщалось о сонливости при пероральном приеме. При местном применении сообщалось о следующих симптомах: тошнота, головокружение, головная боль, усталость, нарушения сна и дисфагия.

Лечение: симптоматическое и поддерживающее. Необходимо контролировать уровень электролитов в сыворотке (в частности, калия) и уровень рН крови. Исследования показали, что тимолол с трудом выводится с помощью диализа.