Блеомицин-РОНЦ 15 ЕД лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 1 шт

Блеомицин обычно применяется как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими цитостатиками и/или лучевой терапией для лечения плоскоклеточных форм рака кожи, головы и шеи, пищевода, рака щитовидной железы, шейки матки, вульвы, полового члена, герминогенных опухолей яичка и яичника, болезни Ходжкина, неходжкинских лимфом (включая лимфосаркому и ретикулосаркому), саркомы Капоши при СПИДе, меланомы, злокачественных плевритов (в качестве склерозирующего средства), асцита на фоне злокачественных опухолей.

После внутримышечного введения препарата в дозе 15 ЕД/м² поверхности тела максимальная концентрация в плазме достигается через 30 минут после введения препарата.

После парентерального введения накапливается в опухолевых клетках кожи и легких, в меньшей степени — почках, брюшине, лимфатических узлах, мало — в гемопоэтической ткани. При интраплевральном или внутрибрюшинном ведении системная абсорбция составляет 45%. Связь с белками плазмы крови незначительная.

Механизм метаболизма неизвестен; вероятно, он происходит в ходе расщепления ферментами в тканях с участием фермента блеомицин-гидролазы. Интенсивность метаболизма в тканях изменчива, что может определять токсическое действие и противоопухолевый эффект блеомицина. Активность фермента высока в печени, почках, в костном мозге и лимфатических узлах, но меньше в коже и легких. Динамика концентрации в крови описывается биэкспоненциальной кривой; период полувыведения Т_1/2 альфа — 25 мин, Т_1/2 бета — 4 ч.

При клиренсе креатинина более 35 мл/мин Т_1/2 составляет 115 мин, менее 35 мл/мин — возрастает экспоненциально по мере снижения клиренса креатинина. Выводится почками, 60–70% в неизмененном виде (у больных с нормальной функцией почек); при умеренно выраженной хронической почечной недостаточности (клиренс креатинина < 35 мл/мин) — 20% препарата. При диализе, вероятно, не выводится. Общий клиренс — 50 мл/мин/м².

Подавляет синтез нуклеиновых кислот (преимущественно ДНК) и белка. Взаимодействие с ДНК сопровождается индукцией лабильности ее молекулы, разрывом одной или обеих цепочек с последующим образованием свободных радикалов. Фрагментация ДНК предположительно является следствием окисления комплекса ДНК-блеомицин-Fe (II) и причиной хромосомных аберраций. Активен в отношении клеток, находящихся как в митотическом цикле, так и вне его, но проявляет большую активность в фазе G₂. Этот эффект, по-видимому, дозозависим, и наиболее эффективной схемой применения является постоянное введение низких доз повторными инъекциями или продолжительными инфузиями. Относительно мало угнетает костномозговое кроветворение, не оказывает существенного иммуносупрессивного влияния. Оказывает токсическое действие на легкие (наиболее ранними признаками являются уменьшение диффузионной способности, незначительные хрипы, при рентгеноскопии выявляется пневмонит, характеризующийся неспецифическими пятнами затемнений, обычно в нижних полях легких, наиболее сильное проявление — фиброз легких, вплоть до смертельного исхода).

Наиболее эффективен на ранних стадиях опухолевого процесса. Метастазы злокачественных опухолей значительно менее чувствительны (или нечувствительны) к действию препарата. Улучшение состояния при лимфогранулематозе и опухолях яичка наступает через 2 нед, плоскоклеточных карциномах — через 3 нед. При интраплевральном введении больным со злокачественным плевральным выпотом проявляет склерозирующие свойства, при инстилляции через торакальный зонд в дозах до 100 мл/сут (без предварительного интраплеврального или системного введения, лучевой терапии) вызывает позитивную динамику клеточного состава плеврального выпота, улучшает статус больных. Длительная инстилляция (в течение 30 дней) снижает частоту рецидивов плеврального выпота на 64%.

По результатам теста Эймса, не обладает мутагенными свойствами. Однако в некоторых экспериментах in vitro и in vivo проявляет мутагенную активность.

В высоких дозах у мышей вызывает хромосомные аберрации в клетках костного мозга и сперматогониях. В исследованиях на крысах (при внутрибрюшинном введении в дозе 1,5 мг/кг/сут в период с 6 по 15 день беременности) установлено тератогенное действие. У кроликов вызывал выкидыш, но не оказывал тератогенного действия при в/в введении в дозе 1,2 мг/кг/сут с 6 по 18 день беременности.

В исследованиях на крысах показано наличие канцерогенного действия при п/к введении в дозе 0,35 мг/кг еженедельно.

При интраплевральном или внутрибрюшинном введении системная абсорбция составляет 45%. После парентерального введения накапливается главным образом в опухолевых клетках кожи и легких, в меньшей степени — почках, брюшине, лимфатических узлах, незначительно — в гемопоэтической ткани. Связывание с белками крови очень низкое (1%).

Биотрансформация, по данным экспериментов на животных, осуществляется путем расщепления ферментами в тканях. Различие в активности тканевых ферментов (высокая в печени, почках, в костном мозге и лимфатических узлах, низкая — в коже и легких) вероятно, определяет токсическое действие и противоопухолевый эффект. При Cl креатинина более 35 мл/мин Т_1/2 из плазмы составляет около 115 мин, при Cl креатинина менее 35 мл/мин — экспоненциально возрастает в соответствии со снижением клиренса креатинина. У больных с нормальной функцией почек 60–70% дозы выводится с мочой в неизмененном виде. При умеренно выраженной почечной недостаточности почками экскретируется менее 20% дозы.

При одновременном введении блеомицина с кармустином, митомицином, циклофосфамидом и метотрексатом, филграстимом и другими цитокинами, а также предшествующей или проводимой в данное время лучевой терапии на область грудной клетки повышается риск развития легочной токсичности.

Пациенты, которым проводилось лечение с применением блеомицина, имеют повышенный риск легочной токсичности при введении им кислорода в процессе наркоза при оперативных вмешательствах. Таким больным рекомендуется снижение концентрации кислорода в процессе и после операции.

У пациентов, которым проводится комбинированное лечение блеомицином и препаратами из класса винкаалкалоидов, повышается риск возникновения сосудистых нарушений, в результате которых может развиться синдром Рейно: ишемия периферических участков тела, приводящая к некрозу этих участков (пальцев рук и ног и носа).

При одновременном применении блеомицина с клозапином увеличивается риск и тяжесть гематологической токсичности в результате аддитивного эффекта.

Миелотоксические препараты и лучевая терапия повышают частоту развития побочных явлений.

Блеомицин можно вводить внутримышечно, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или внутриплеврально.

В каждом индивидуальном случае при выборе дозы и режима введения блеомицина следует пользоваться данными специальной литературы. Дозы рассчитываются на единицу общей площади поверхности тела.

Рекомендуемые дозы:

•    внутримышечно или подкожно (в 1–5 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида, чередуя места инъекций) в дозе 10-20 ЕД/м² один или два раза в неделю;
•    внутривенно струйно (в 5–10 мл 0,9% раствора натрия хлорида или воды для инъекций в течение 5–10 минут) в дозе 10–20 ЕД/м² один или два раза в неделю;
•    внутривенно в виде 6–24 часовой инфузии (в 200–1000 мл 0,9% раствора натрия хлорида) в дозе 10–20 ЕД/м² в течение 4–7 дней каждые 3–4 недели;
•    внутриплеврально и/или внутрибрюшинно (в 50–100 мл 0,9% раствора натрия хлорида после эвакуации максимально возможного количества экссудата) 60 ЕД однократно.

Из-за повышенного риска развития анафилактической реакции у больных злокачественными лимфомами начальная доза может быть снижена (например, до 2–3 ЕД/м²). В случае отсутствия острой реакции на введение препарата дальнейшая терапия может быть продолжена в обычной дозе.

Общая суммарная доза блеомицина не должна превышать 400 ЕД. Дальнейшее продолжение введения препарата можно осуществлять только после оценки функции легких.

У пожилых пациентов доза препарата определяется следующим образом:

Введение блеомицина детям только по «жизненным» показателям, определение дозы препарата должно осуществляться из расчета поверхности тела.

У больных с нарушением функции почек доза блеомицина изменяется следующим образом:

•    при концентрации креатинина в сыворотке 130–180 мкмоль/л доза препарата должна быть снижена на 50%;
•    при концентрации креатинина в сыворотке более 180 мкмоль/л введение препарата откладывается до нормализации показателей уровня креатинина.

При проведении лучевой терапии доза блеомицина должна быть уменьшена, поскольку облученные ткани в большей степени чувствительны к препарату. Коррекция дозы препарата должна осуществляться и в том случае, если блеомицин применяется в сочетании с другими химиопрепаратами.

Симптомы: артериальная гипотензия, лихорадка, учащенный пульс, бронхолегочные осложнения и общие симптомы анафилактического шока.

Лечение: симптоматическое. При осложнениях со стороны бронхо-легочной системы применяют глюкокортикостероиды и антибиотики широкого спектра.

•       Повышенная чувствительность к блеомицину;
•       Дыхательная недостаточность (фиброз легких, хроническая, интерстициальная пневмония);
•       Декомпенсированная сердечная недостаточность;
•       Тяжелая почечная недостаточность;
•       Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью

Угнетение костномозгового кроветворения, сопутствующая или предшествующая лучевая терапия, острые инфекционные или вирусные заболевания, почечная и/или печеночная недостаточность легкой или средней степени тяжести, детский и пожилой возраст.

Блеомицин противопоказан к применению при беременности. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции при применении блеомицина.

По рецепту.

•       Лечение препаратом должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.
•       Больным, которым проводится лечение блеомицином, следует регулярно проводить исследование функции легких, а также рентгенографию органов грудной клетки. Токсичность блеомицина увеличивается при достижении кумулятивной дозы 400 ЕД (225 ЕД/м²), однако токсическая доза может быть значительно ниже у пожилых пациентов, у больных с нарушением функции почек, с болезнями легких в анамнезе, в случае ранее проводимого облучения легких и курения.
•       Чувствительность к блеомицину повышается у пожилых пациентов.
•       При появлении кашля, одышки, хрипов или рентгенологических признаков интерстициальной пневмонии следует прекратить введение блеомицина до тех пор, пока явления токсического действия препарата не будут устранены. При необходимости следует назначить антибиотики и глюкокортикостероиды.
•       При язвенном стоматите и аллергической сыпи лечение прекращают.
•       Для купирования лихорадки можно принимать жаропонижающие средства.
•       Концентрация блеомицина в плазме крови резко увеличивается при введении препарата больным с нарушением функции почек.
•       Во время лечения блеомицином и как минимум в течение 3‑х месяцев после, следует использовать надежные методы контрацепции.
•       Обычные меры предосторожности должны соблюдаться в процессе приготовления препарата и его введения. При попадании препарата на кожу или слизистую оболочку эти места следует промыть водой в течение длительного периода времени.
•       Избегать введения раствора при изменении цвета и наличии крупных частиц.
•       Для введения используют свежеприготовленные растворы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Учитывая, что при применении Блеомицина-РОНЦ^® у больных могут возникнуть головокружение, спутанность сознания, тошнота, обморок, на время введения препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, фиброз легких, кашель, одышка, плеврит с болевым синдромом.

Со стороны кожи и кожных придатков: дискератоз (истончение или уплотнение кожи) в области локтевых или коленных суставов, ладоней, ягодиц, лопаток, гиперемия, сыпь, стрии, гиперпигментация, кожный зуд, деформация и ломкость ногтей, гиперестезия кожи и дистальных (ногтевых) фаланг, гиперемия кончиков пальцев, алопеция.

Со стороны системы пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, диарея, стоматит, снижение массы тела (при длительном применении).

Аллергические реакции: крапивница, анафилактические реакции, идиосинкразия (снижение артериального давления, спутанность сознания, лихорадка, озноб, свистящее дыхание).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, обморочные состояния.

Прочие: повышение температуры тела и озноб (обычно через 2–6 часов после первой инъекции блеомицина, при проведении последующих инъекций значительно уменьшается), сосудистые нарушения (в т.ч. церебральный артериит, тромботическая микроангиопатия, инфаркт миокарда, синдром Рейно), плевроперикардит, повышенная утомляемость, боль в области опухолевых образований, изменения показателей функциональных проб печени и почек, незначительное подавление функции костного мозга, конъюнктивит, вульвит и другие проявления со стороны слизистых (чаще через 2–5 недель после начала терапии после достижения суммарных доз 150–200 ЕД).

Местные реакции: флебит и тромбоз (при превышении скорости внутривенного введения), локальные боли при интраплевральном введении.

• C15-C26 - ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ
• C30-C39 - ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ И ГРУДНОЙ КЛЕТКИ
• C44 - Другие злокачественные новообразования кожи
• C53 - Злокачественное новообразование шейки матки
• C71 - Злокачественное новообразование головного мозга
• C73 - Злокачественное новообразование щитовидной железы
• C81 - Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
• C85.0 - Лимфосаркома